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毒物反應的遺傳基礎

  有時,藥物和毒物并沒有嚴格的界限,藥物過量可引起中毒,少量毒物有時也可作為藥物使用,特別是環(huán)境中某些誘變劑、致癌劑或致畸劑在群體中引起不同的個體反應,某些個體對這些有害因子表現(xiàn)易感傾向。實際上環(huán)境中各種有害因子在人體內的代謝途徑也可能受特定基因型的制約,藥物遺傳學的某些原則,也可應用于研究毒物對不同基因型的中毒效應。生態(tài)遺傳學(ecogenetics)是研究群體中不同的基因型對各種環(huán)境因子的特殊反應形式,因此,毒物和藥物遺傳學都可歸入生態(tài)遺傳學的研究范圍,F(xiàn)舉2例說明毒物中毒個體差異的機理。

  一、酒精中毒

  人們早已觀察到,人類對酒精耐受性有種族的和個體的差異。酒精敏感者,當攝入0.3-.05ml/kg體重乙醇時,即可表現(xiàn)面赤、皮濕升高、脈率加快等酒精中毒癥狀,而酒精耐受者則否。黃種人中80%為敏感者,白種人中僅5%敏感者。

  現(xiàn)知,酒精在體內的代謝過程主要由肝中的乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)所制約,如下式:醫(yī).學.全.在線.網.站.提供

  C2H5OH+NAD+[ ]CH3CHO+NADH+H+

  CH3CHO+NAK+H2O[ ]CH3CHO+NADH+H+

  在第一個反應生成的乙醛可刺激腎上腺素、去甲腎上腺素等物質的分泌,引起面紅耳赤、心率快、皮溫高等癥狀。

  ADH是二聚體,由3種亞單位α、β、γ組成,α、β、γ分別由ADH1、ADH2、ADH3基因編碼。成人主要是β鏈二聚體。ADH2具有多態(tài)性,大多數(shù)白種人為ADH21,由β1β1組成;而90%黃種人為ADH22由β1的變異肽鏈β2(47位半胱氨酸→組氨酸)組成(β2β2)。β2β2的酶活性約為β1β1的100倍,故大多數(shù)白種人在飲灑后產生乙醛較慢,而黃種人積蓄乙醛速度較快。

  ALDH亦有2種同工酶:ALDH1和ALDH2。黃種人中有3種表型:①普通型,ALDH1與ALDH2均有;②常見的“非經典型”,僅有ALDH1無ALDH2占50%;③罕見“非經典型”,僅有ALDH2無ALDH1,只在個別日本人中發(fā)現(xiàn)。幾乎所有的白種人都為普通型。ALDH2活性較ALDH1活性高。

  具有ADH2及ALDH1者對酒精最敏感;具有ADH1及ALDH1者次之;具有ADH2及ALDH2者最不敏感,這是黃種人較白種人易產生酒精中毒的原因。

  綜上所述,黃種人較白種人易產生酒精中毒的原因是遺傳因素決定的。大多數(shù)黃種人在飲酒后產生乙醛速度快,而氧化為乙酸的速度慢,故易產生乙醛蓄積中毒。

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