第三節(jié) 肝纖維化
肝纖維化(hepatlc fibrosis)是指各種病因引起肝細胞發(fā)生炎癥及壞死等變化，進而刺激肝臟中膠原蛋白等細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的合成與降解平衡失調(diào)，導致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。肝纖維化時，纖維結(jié)締組織主要在匯管區(qū)和肝小葉內(nèi)廣泛增生和大量沉積，但尚未形成小葉內(nèi)間隔。若肝纖維化持續(xù)發(fā)展，使肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及結(jié)節(jié)形成，則稱為肝硬化。肝纖維化是肝硬化的早期階段。
一、發(fā)生機制
肝纖維化的發(fā)生機制是十分復雜的病理過程，主要與肝細胞外基質(zhì)的過度增多和異常沉積及對其降解減少有關(guān)。肝實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞可能均參與肝纖維化的形成，其中肝星形細胞在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起著十分重要的作用(表16-4)。
肝星形細胞又稱貯脂細胞，約占肝細胞總數(shù)的5％，存在于Disse間隙。正常情況下肝星形細胞處于靜止狀態(tài)，當致肝病因子造成肝細胞損傷時，激活Kupffer細胞、竇內(nèi)皮細胞、血小板以及損傷的肝細胞等分泌多種細胞因子和某些化學介質(zhì)共同作用于肝星形細胞，使肝星醫(yī)學全.在線m.payment-defi.com形細胞激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞
(myofibroblast，MF)，激活的肝星形細胞通過自分泌和旁分泌，促進肝星形細胞增殖，合成大量細胞外基質(zhì)并在肝內(nèi)沉積，導致肝纖維化。有關(guān)肝星形細胞激活的確切機制尚不清楚，目前認為，可能與細胞因子和氧化應激等多種因素有關(guān)(圖16—1)。
許多細胞因子通過旁分泌形式介導細胞—細胞相互作用或通過自分泌形式作用于自身。業(yè)已證實，轉(zhuǎn)化生長因子—β(transforming gowth factor β，TGF—β)和血小板源生長因子(platelet—derived g醫(yī)學招聘網(wǎng)rowth factor，PDGF)是參與肝纖維化形成的重要細胞因子。
大量的基礎(chǔ)與臨床研究證明，TGF—β與肝纖維化的形成關(guān)系密切，在眾多的細胞因子中，TGF—β對肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的作用最為重要。其作用可歸納為以下幾方面：①可使肝星狀細胞活化、增殖，并分泌I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸、纖維連結(jié)蛋白和層粘蛋白。活化的肝星狀細胞又可分泌大量的TGF—β，這種自分泌的正反饋機制，可能是肝纖維化持續(xù)發(fā)展的原因之一；②促進淋巴細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子α、成纖維細胞生長因子(FGF)、TGF—②、白介素—1和血小板源生長因子等細胞因子，從而對肝纖維化的形成起到級聯(lián)放大的作用；③促進成纖維細胞和內(nèi)皮細胞合成細胞外基質(zhì)；④抑制金屬蛋白酶的表達，刺激金屬蛋白酶抑制因子的表達，使細胞外基質(zhì)降解減少；⑤增強血小板源生長因子和細胞粘附受體的表達。
肝纖維化時血小板源生長因子主要來自血小板、單核細胞和肝臟中的Kupffer細胞、竇內(nèi)皮細胞、肝星形細胞。正常肝細胞和肝星形細胞均不表達血小板源生長因子受體，當肝損傷或急、慢性炎癥時，在轉(zhuǎn)化生長因子、白介素—1等的刺激下，活化的肝星形細胞開始表達血小板源生長因子受體，故血小板源生長因子并非是肝纖維化的啟動因子。它在肝纖維化中的作用可概括如下：①促進肝星形細胞分裂和增殖；②促進膠原合成和抑制膠原降解；③是中性粒細胞、巨噬細胞和肝星形細胞的趨化劑。
細胞外基質(zhì)主要由膠原、非膠原糖蛋白、蛋白多糖三種成分構(gòu)成，均為不溶性蛋白，分布在肝臟間質(zhì)、肝細胞及血管的基底膜上。正常情況下，肝內(nèi)細胞外基質(zhì)的合成與降解處于動態(tài)平衡，肝纖維化時，出現(xiàn)平衡失調(diào)，在細胞外基質(zhì)合成增多的同時，細胞外基質(zhì)降解酶—基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達是降低的，而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue Inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)的表達卻是增加的，從而造成細胞外基質(zhì)大量沉積。肝纖維化早期，膠原沉積在Disse間隙內(nèi)皮下，使內(nèi)皮細胞間的“窗”的數(shù)目減少、間隙變小甚至完全消失，正常血竇似乎有了一層基底膜，致使肝竇毛細血管化，這是肝纖維化的分子病理學基礎(chǔ)。正常情況下，肝細胞可直接與肝血竇接觸，一旦形成肝竇毛細血管化，便妨礙肝細胞與血竇間營養(yǎng)物質(zhì)的交換，致使肝細胞發(fā)生缺血、缺氧、變性壞死，功能障礙。同時這種肝內(nèi)增生的基膜結(jié)構(gòu)紊亂，造成了肝細胞索和周圍結(jié)締組織結(jié)構(gòu)的改建與破壞，最終形成門脈高壓及肝硬化。
