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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學(xué)全在線 > 藥學(xué)理論 > 中國(guó)藥品專利文獻(xiàn) > 正文:痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法專利檢索:專利號(hào)/專利人/發(fā)明人
    

痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法

公開(kāi)(公告)號(hào) CN1696100A  
公開(kāi)(公告)日 2005.11.16  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN200510010060.2  
申請(qǐng)日期 2005.06.01  
專利名稱 痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法  
主分類號(hào) C07C65/26  
分類號(hào) C07C65/26;C07C51/347;A61P17/10  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán)  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 吳光彥  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 吳光彥  
地址 151100黑龍江省肇東市太平路34號(hào)  
頒證日  
國(guó)際申請(qǐng)  
進(jìn)入國(guó)家日期  
專利代理機(jī)構(gòu)  
代理人  
國(guó)省代碼 黑龍江;23  
主權(quán)項(xiàng) 一、一種制造痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的合成方法,其特征在于:反應(yīng)過(guò)程:a、采用Suzuki反應(yīng)改進(jìn)了芳基偶聯(lián)這一關(guān)鍵步驟以合成目標(biāo)化合物,即首先由III經(jīng)過(guò)格式反應(yīng)、硼酸酯化及水解反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX),再在鈀試劑催化下,與6-溴-2-萘甲酸(VI)偶聯(lián)直接得到產(chǎn)品(Scheme2)。b、其中,中間體IX由相應(yīng)的格氏試劑與硼酸三酯在-78℃反應(yīng)生成有機(jī)硼酸酯、水解后制得相應(yīng)硼酸化合物,工藝中涉及到的有機(jī)硼酸酯及其水解所得到的酸,均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新結(jié)構(gòu)。c、關(guān)鍵步驟偶聯(lián)反應(yīng)可采用多種過(guò)渡金屬鈀催化劑,如Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppe)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等;反應(yīng)可在強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等,或弱堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉等存在下進(jìn)行;反應(yīng)溶劑可采用純水或與水互溶的有機(jī)溶劑[如四氫呋喃(THF)、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等]-水混和液。反應(yīng)條件溫和易控,甚至在開(kāi)放體系中、無(wú)需惰性氣體保護(hù)、也可不需使用任何有機(jī)膦配體或添加劑,均取得了良好的結(jié)果。例如,將0.1mol級(jí)反應(yīng)規(guī)模,使用0.5mol%10%Pd/C為催化劑,1h即可完成反應(yīng),收率達(dá)90.0%以上,反應(yīng)活性很高。詳細(xì)考察了催化劑種類對(duì)該Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響(Table1),并以Pd/C催化劑為例,考察了無(wú)機(jī)堿種類、溶劑、反應(yīng)溫度等因素及催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響(Table2-5):表1不同催化劑對(duì)Suzuki反應(yīng)的影響Table1TheinfluenceofdifferentcatalyzertotheSuzukireaction

編號(hào)

催化劑

時(shí)間(h)

收率(%)

1

Pd(PPh3)4

8

76.6

23

PdCl2(PPh3)2PdCl2(dppe)

66

78.482.1

4567

Pd(OAc)2Pd2(dba)3PdCl2Pd/C

4444

93.281.690.491.2

注:a).反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。原料的投料量為:3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol,氫氧化鉀3mmol,6-溴-2-萘甲酸1mmol,催化劑用量均為即2mol%。溶劑為四氫呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸計(jì),由高效液相測(cè)得。表2無(wú)機(jī)堿對(duì)Pd/C催化的Suzuki反應(yīng)的影響Table2TheinfluenceofinorganicalkalitotheSuzukireactioncatalyzedbyPd/C

編號(hào)

反應(yīng)時(shí)間(h)

收率(%)

12345678

KOHNaOHNa2CO3K2CO3K3PO4KHCO3NaHCO3K2HPO4

44884888

91.290.183.684.788.276.178.671.4

注:a).反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。原料的投料量為:3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol,各種堿均為3mmol,6-溴-2-萘甲酸1mmol,催化劑Pd/C用量為2mol%。溶劑為四氫呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸計(jì),由高效液相測(cè)得。  
摘要 一種痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法,本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。由3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸與6-溴-2-萘甲酸,在鈀試劑催化下,偶聯(lián)直接得到產(chǎn)品。本方法原料易得,反應(yīng)條件易控制,操作簡(jiǎn)便,收率高,可達(dá)90%以上,容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),為生產(chǎn)維A酸類痤瘡治療藥提供了一條新途徑。  
國(guó)際公布  
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