痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法
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公開(kāi)(公告)號(hào)
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CN1696100A
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公開(kāi)(公告)日
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2005.11.16
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN200510010060.2
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申請(qǐng)日期
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2005.06.01
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專利名稱
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痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法
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主分類號(hào)
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C07C65/26
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分類號(hào)
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C07C65/26;C07C51/347;A61P17/10
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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吳光彥
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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吳光彥
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地址
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151100黑龍江省肇東市太平路34號(hào)
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頒證日
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國(guó)際申請(qǐng)
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進(jìn)入國(guó)家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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代理人
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國(guó)省代碼
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黑龍江;23
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主權(quán)項(xiàng)
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一、一種制造痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的合成方法，其特征在于：反應(yīng)過(guò)程：a、采用Suzuki反應(yīng)改進(jìn)了芳基偶聯(lián)這一關(guān)鍵步驟以合成目標(biāo)化合物，即首先由III經(jīng)過(guò)格式反應(yīng)、硼酸酯化及水解反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸(IX)，再在鈀試劑催化下，與6-溴-2-萘甲酸(VI)偶聯(lián)直接得到產(chǎn)品(Scheme2)。b、其中，中間體IX由相應(yīng)的格氏試劑與硼酸三酯在-78℃反應(yīng)生成有機(jī)硼酸酯、水解后制得相應(yīng)硼酸化合物，工藝中涉及到的有機(jī)硼酸酯及其水解所得到的酸，均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新結(jié)構(gòu)。c、關(guān)鍵步驟偶聯(lián)反應(yīng)可采用多種過(guò)渡金屬鈀催化劑，如Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppe)、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等；反應(yīng)可在強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，或弱堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉等存在下進(jìn)行；反應(yīng)溶劑可采用純水或與水互溶的有機(jī)溶劑[如四氫呋喃(THF)、丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二乙氧基乙烷(DME)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)等]-水混和液。反應(yīng)條件溫和易控，甚至在開(kāi)放體系中、無(wú)需惰性氣體保護(hù)、也可不需使用任何有機(jī)膦配體或添加劑，均取得了良好的結(jié)果。例如，將0.1mol級(jí)反應(yīng)規(guī)模，使用0.5mol％10％Pd/C為催化劑，1h即可完成反應(yīng)，收率達(dá)90.0％以上，反應(yīng)活性很高。詳細(xì)考察了催化劑種類對(duì)該Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響(Table1)，并以Pd/C催化劑為例，考察了無(wú)機(jī)堿種類、溶劑、反應(yīng)溫度等因素及催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響(Table2-5)：表1不同催化劑對(duì)Suzuki反應(yīng)的影響Table1TheinfluenceofdifferentcatalyzertotheSuzukireaction編號(hào) 催化劑 時(shí)間(h) 收率(％) |
1 Pd(PPh3)4 8 76.6 |
23 PdCl2(PPh3)2PdCl2(dppe) 66 78.482.1 |
4567 Pd(OAc)2Pd2(dba)3PdCl2Pd/C 4444 93.281.690.491.2 |
注：a).反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。原料的投料量為：3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，氫氧化鉀3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化劑用量均為即2mol％。溶劑為四氫呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸計(jì)，由高效液相測(cè)得。表2無(wú)機(jī)堿對(duì)Pd/C催化的Suzuki反應(yīng)的影響Table2TheinfluenceofinorganicalkalitotheSuzukireactioncatalyzedbyPd/C編號(hào) 堿 反應(yīng)時(shí)間(h) 收率(％) |
12345678 KOHNaOHNa2CO3K2CO3K3PO4KHCO3NaHCO3K2HPO4 44884888 91.290.183.684.788.276.178.671.4 |
注：a).反應(yīng)在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。原料的投料量為：3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸1.1mmol，各種堿均為3mmol，6-溴-2-萘甲酸1mmol，催化劑Pd/C用量為2mol％。溶劑為四氫呋喃-水(1∶1)。b).收率以6-溴-2-萘甲酸計(jì)，由高效液相測(cè)得。
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摘要
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一種痤瘡治療藥阿達(dá)帕林的新型簡(jiǎn)捷合成方法，本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。由3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸與6-溴-2-萘甲酸，在鈀試劑催化下，偶聯(lián)直接得到產(chǎn)品。本方法原料易得，反應(yīng)條件易控制，操作簡(jiǎn)便，收率高，可達(dá)90％以上，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為生產(chǎn)維A酸類痤瘡治療藥提供了一條新途徑。
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國(guó)際公布
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