| 公開(公告)號 | CN101111512A |
| 公開(公告)日 | 2008.01.23 |
| 申請(專利)號 | CN200580028072.6 |
| 申請日期 | 2005.06.13 |
| 專利名稱 | 生長素釋放肽受體的大環(huán)調(diào)節(jié)劑 |
| 主分類號 | C07K5/12(2006.01)I |
| 分類號 | C07K5/12(2006.01)I;A61K38/12(2006.01)I;A61P1/14(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權 | 2004.6.18 US 10/872,142;2004.10.26 US 60/621,642;2004.10.27 US 60/622,055;2005.1.7 US 60/642,271;2005.6.10 US 11/149,731 |
| 申請(專利權)人 | 特蘭齊姆制藥公司 |
| 發(fā)明(設計)人 | H·霍維達;M·彼得森;G·弗拉塞爾;M·拉馬塞山 |
| 地址 | 美國北卡羅來納州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-06-13 PCT/US2005/020857 |
| 進入國家日期 | 2007.02.16 |
| 專利代理機構 | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 馬崇德;黃可峻 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權項 | 式(I)化合物： 或者其旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體或立體化學混合物，其中： R1是氫或氨基酸的側鏈，或者R1和R2共同形成任選在環(huán)上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代，或者R1和R9共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代； R2是氫或氨基酸的側鏈，或者R1和R2共同形成任選在環(huán)上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代，或者R2和R9共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代； R3是氫或氨基酸側鏈，或者R3和R4共同形成任選在環(huán)上包含O或S原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代，或者R3和R7或R3和R11共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代； R4是氫或氨基酸側鏈，或者R4和R3共同形成任選在環(huán)上包含O或S原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代，或者R4和R7或R4和R11共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代； R5和R6各自獨立地是氫或氨基酸側鏈，或者R5和R6共同形成任選在環(huán)上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被下面定義的R8取代； R7是氫、低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基，或者R3和R7或R4和R7共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選被R8取代； R8在3、4、5、6、7或8元環(huán)結構上取代了一個或多個氫原子，并且獨立地選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、鹵素、甲�；Ⅴ；Ⅳ然�、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲�；�、胍基、脲基、脒基、巰基、亞磺�；�、磺酰基和亞磺酰氨基，或者，在取代兩個相鄰原子上的氫原子時R8是稠合環(huán)烷基、取代的稠合環(huán)烷基、稠合雜環(huán)、取代的稠合雜環(huán)、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合雜芳或取代的稠合雜芳基環(huán)； X是O、NR9或N(R10)2+； 其中R9是氫、低級烷基、取代的低級烷基、磺�；�、亞磺酰氨基或脒基，并且R10是氫、低級烷基或取代的低級烷基，或者R9和R1共同形成任選在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元環(huán)，其中所述環(huán)任選被上面定義的R8取代； Z1是O或NR11， 其中R11是氫、低級烷基或取代的低級烷基，或者R3和R11共同或者R4和R11共同形成在環(huán)上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元雜環(huán)，其中所述環(huán)任選被上面定義的R8取代； Z2是O或NR12，其中R12是氫、低級烷基或取代的低級烷基； M、n和p各自獨立地是0、1或2； T是式IV的二價基團： -U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e- (IV) 其中d和e各自獨立地是0、1、2、3、4或5；Y和Z是各自任選存在的；U是-CR21R22-或-C(＝O)-并且是鍵合到式I的X上的；W、Y和Z各自獨立地選自-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、具有Z或E構型的-CH＝CH-、-C≡C-和下面所示的環(huán)結構： 或 其中G1和G2各自獨立地是共價鍵或者選自下列的二價基團：-O-，-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、具有Z或E構型的-CH＝CH-和-C≡C-；其中G1與基團U最近地鍵合，其中除非另有說明，否則環(huán)中的任何碳原子優(yōu)選地被N替換，條件是所述環(huán)不能含有多于4個的N原子；K1、K2、K3、K4和K5各自獨立地是O、NR42或S，其中R42如下面所定義； R21和R22各自獨立地是氫、低級烷基或取代的低級烷基，或者R21和R22共同形成任選包含一個或多個選自O、S和N的雜原子的3-12元環(huán)，其中所述環(huán)任選被上面定義的R8取代； R23、R39和R42獨立地是氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亞磺酰氨基； R24和R25獨立地是氫、低級烷基、取代的低級烷基、RAA，其中RAA是氨基酸側鏈，或者R24和R25共同形成任選包含一個或多個選自O、S和N的雜原子的3-12元環(huán)；或者R24或R25中的一個是羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、巰基、氨基甲�；㈦呋�、脲基或胍基，而另外一個是氫、低級烷基或取代的低級烷基，除了當與R24和R25鍵合的碳原子也鍵合到另外的雜原子上時； R26、R31、R35和R38是各自任選存在的，而當其存在時，在指定的環(huán)上取代一個或多個氫原子，并且各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供新的構象限定的大環(huán)化合物，所述大環(huán)化合物已經(jīng)被證明是生長素釋放肽受體(生長激素促分泌劑GHS-R1a及其亞型、同種型和變體)的選擇性調(diào)節(jié)劑。本文還描述了合成該新化合物的方法。這些化合物用作生長素釋放肽受體激動劑，并且用作治療和預防醫(yī)療病癥的藥物，所述醫(yī)療病癥包括，但不限于，代謝和/或內(nèi)分泌病癥、胃腸病癥、心血管病癥、肥胖癥和與肥胖有關的病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、遺傳病癥、高增生性病癥和炎性病癥。 |
| 國際公布 | 2006-01-26 WO2006/009674 英 |
