植物中所含微小RNA能夠通過(guò)消化道進(jìn)入人體血液和器官組織，然后通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá)的方式，影響人的生理功能。這意味著日常飲食可以直接影響人體內(nèi)的基因表達(dá)。
2007年的一天，正在
南京大學(xué)讀博的陳熹被導(dǎo)師布置了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，去檢測(cè)人的血清中是否含有微小
核糖核酸（microRNA)。陳熹當(dāng)時(shí)就認(rèn)為導(dǎo)師瘋了，因?yàn)檫@完全違背了他所學(xué)到的生物學(xué)常識(shí)：人的血清中含有許多RNA的降解酶，因而不可能有完整的RNA存在，至多只是一些碎片。他在師弟師妹面前把自己的導(dǎo)師“批判”了一番，然后就把這個(gè)任務(wù)扔在了一邊。
研究人員估計(jì)，在哺乳動(dòng)物的基因中，約有30%左右的編碼蛋白質(zhì)的基因受到微小RNA的調(diào)控。
直到兩個(gè)星期后的一個(gè)早晨，陳熹的導(dǎo)師張辰宇堵到了他，再次要求他去做這個(gè)實(shí)驗(yàn)。陳熹回避不開(kāi)，只好去做。結(jié)果這個(gè)實(shí)驗(yàn)一做，陳熹變得比他的導(dǎo)師都更瘋狂了，曾經(jīng)連續(xù)三天三夜泡在實(shí)驗(yàn)室里。他得到了一些令人難以置信的結(jié)果。
他們最新的一項(xiàng)研究發(fā)表在近期的《細(xì)胞研究》上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，植物所含有的微小RNA能夠通過(guò)消化道進(jìn)入人體血液和器官組織，然后通過(guò)調(diào)控人體內(nèi)靶基因表達(dá)的方式，影響人的生理功能。他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少一種情況，微小RNA能夠通過(guò)這種方式影響人體健康：進(jìn)食過(guò)多的大米會(huì)增加患代謝紊亂綜合征的可能。這倒令人想起孫悟空變成一只小蟲(chóng)子鉆進(jìn)鐵扇公主肚子的故事，盡管最后的結(jié)果與肚子疼無(wú)關(guān)。
這樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)引起了許多生物學(xué)研究者的極大興趣。同樣研究微小RNA的美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的克萊·馬什（Clay Marsh)教授認(rèn)為張辰宇等人的這項(xiàng)工作“非常令人激動(dòng)”，它表明我們?nèi)粘５娘嬍衬軌蛑苯佑绊戵w內(nèi)的基因表達(dá)。
用南京大學(xué)張辰宇教授的話來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為中國(guó)諸如“吃什么補(bǔ)什么”、“一方水土養(yǎng)一方人”這些俗話提供了科學(xué)上的注腳。
微小RNA與人體疾病
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)微小RNA并不是很久之前的事情。1993年，哈fo大學(xué)的羅莎琳德·李（Rosalind Lee)等人在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文，稱(chēng)在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了控制幼蟲(chóng)發(fā)育的“l(fā)in-4基因”所編碼產(chǎn)生的短小RNA，這種RNA可以與lin-14基因產(chǎn)生的mRNA結(jié)合，并抑制它的功能，使它無(wú)法被翻譯，最終控制LIN-14蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這是人們首次發(fā)現(xiàn)微小RNA對(duì)于生物體基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。
微小RNA是一種由19-24個(gè)核苷酸組成的非編碼RNA，它不能被翻譯并最終生成蛋白質(zhì)，而是一種在進(jìn)化上比較保守的“基因調(diào)控者”。
在過(guò)去的10年里，微小RNA的研究已經(jīng)成為了一個(gè)熱點(diǎn)。僅僅是在2000年到2003年的短短三年時(shí)間里，研究人員就陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了微小RNA的以下功能：控制細(xì)胞的增殖、凋亡；調(diào)節(jié)蒼蠅的脂肪代謝；調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物造血系統(tǒng)功能；控制植物葉與花的發(fā)育等。而據(jù)計(jì)算機(jī)模擬推測(cè)的結(jié)果，以上這些可能只是微小RNA所具備的功能的冰山之一角。研究人員估計(jì)，在哺乳動(dòng)物的基因中，約有30%左右的編碼蛋白質(zhì)的基因受到微小RNA的調(diào)控。
2002年，美國(guó)《科學(xué)》雜志把微小RNA的研究評(píng)為了當(dāng)年的“年度重大突破”。到2005年，研究人員已經(jīng)在人體中發(fā)現(xiàn)了兩百多種微小RNA。并且，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到，微小RNA可以調(diào)控腫瘤的形成，可以與慢性淋巴細(xì)胞性
白血病有關(guān)，還可能與人類(lèi)老年
癡呆癥和某些中樞神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。
小片段的大作用
張辰宇的研究就是從這里開(kāi)始的。當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)知道了微小RNA與腫瘤形成有關(guān)，張辰宇于是想到，是否有可能把微小RNA作為一種標(biāo)記物來(lái)診斷腫瘤。在腫瘤的早期診斷中，如果能在血清中發(fā)現(xiàn)微小RNA的話，那么它就有可能成為無(wú)創(chuàng)傷性的新的生物標(biāo)記物。這就是為什么他會(huì)想到讓陳熹去做那個(gè)“瘋狂”的實(shí)驗(yàn)。
在實(shí)驗(yàn)中，張辰宇瘋狂的念頭不但被證實(shí)了，而且微小RNA就像是指紋一樣，在血清中的不同組合對(duì)應(yīng)于不同的疾病�！斑@種組合可以早期診斷各種疾病�！睆埑接钫f(shuō)，“現(xiàn)在很多疾病分亞型，判斷疾病的復(fù)發(fā)，判斷死亡率，還有個(gè)體化治療，微小RNA都可以提供幫助。”
2008年9月初，張辰宇等人在《細(xì)胞研究》上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。幾乎在同一時(shí)間，一個(gè)以色列的研究組和一個(gè)美國(guó)的研究組也分別獨(dú)立發(fā)表了相同結(jié)論的文章。三者相互印證。
不過(guò)，新的發(fā)現(xiàn)也帶來(lái)了一個(gè)新的疑問(wèn)：血清中的這些微小RNA是從哪里來(lái)的？它們是從破碎的細(xì)胞里出來(lái)的呢，還是完整的細(xì)胞能夠分泌出微小RNA？張辰宇從他的研究領(lǐng)域——內(nèi)分泌代謝——出發(fā)，認(rèn)為是從細(xì)胞中分泌的。但究竟是以何種方式分泌出來(lái)，比如是直接分泌還是通過(guò)某種載體，他仍不得頭緒。
一次偶然的機(jī)會(huì)，張辰宇在上
海參加一次學(xué)術(shù)會(huì)議的過(guò)程中，聽(tīng)到了一個(gè)新的概念——微小囊泡。他感到茅塞頓開(kāi)，夜里11點(diǎn)半打電話給他的合作者、南京大學(xué)的曾科教授：“是不是微小囊泡就是那個(gè)載體？”曾科聽(tīng)到這話也激動(dòng)起來(lái)，微小囊泡正屬于他的研究領(lǐng)域，他當(dāng)下就認(rèn)為他們可以立即做實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
第二天，張辰宇還沒(méi)有回到南京，陳熹就已經(jīng)接到電話開(kāi)始離心提取微小囊泡了。張辰宇回到實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，曾科和陳熹都在那里等著他，他們告訴張辰宇，微小囊泡提取出來(lái)了，做了分析，含有很多的微小RNA。
一個(gè)一個(gè)的點(diǎn)開(kāi)始連接成線。所有的細(xì)胞，首先能夠選擇性地把特定的微小RNA包裹到微小囊泡中去，當(dāng)細(xì)胞受到刺激的時(shí)候，細(xì)胞就會(huì)把這些包含微小RNA的微小囊泡分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，或者是細(xì)胞外。
然后，這些微小囊泡能夠把微小RNA再運(yùn)送到靶細(xì)胞內(nèi)，釋放出微小RNA，作用于靶細(xì)胞內(nèi)的微小RNA的靶基因，從而調(diào)控靶細(xì)胞的生理學(xué)或生物學(xué)功能及狀態(tài)。
“我們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞能夠分泌微小RNA，把已知的細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制從‘固定電話’變成了‘手機(jī)’。”張辰宇形容說(shuō)，“原來(lái)是特定的細(xì)胞能夠分泌一些激素或者細(xì)胞因子，特定細(xì)胞有受體再接受，現(xiàn)在變成是所有的細(xì)胞都有這個(gè)能力分泌，只要受到刺激。”
“相信我，今后的五年十年，這個(gè)會(huì)變得特別地?zé)�，在血清中發(fā)現(xiàn)微小RNA會(huì)變成教科書(shū)上每一個(gè)疾病的診斷信息之一�！睆埑接钫f(shuō)，“比如說(shuō)Ⅱ型
糖尿病的某一個(gè)亞型，它的微小RNA是怎么樣的……”
吃下的不僅僅是米
但故事還沒(méi)有結(jié)束，更令人驚訝的事情在后面。
他們?cè)诜治鑫⑿NA的時(shí)候做了一項(xiàng)叫做“深度測(cè)序”的工作。比如說(shuō)，他們將50毫升的人的血清中的RNA提取出來(lái)，然后把30個(gè)核苷酸以下的RNA片段全部測(cè)序。一般來(lái)說(shuō)，這能夠得到數(shù)百萬(wàn)個(gè)片段，然后他們分析哪些是已知的微小RNA，哪些是破碎的RNA片段。
他們發(fā)現(xiàn)，這些RNA片段中有一些是植物的微小RNA，而且是100%來(lái)自植物——如果它包含22個(gè)核苷酸，那么22個(gè)核苷酸就全都和植物一樣。并且，同樣的微小RNA會(huì)有數(shù)以千計(jì)的拷貝。
這對(duì)研究人員來(lái)說(shuō)顯得非常奇怪，或者也可以說(shuō)瘋狂：假設(shè)人們進(jìn)食植物之后，有些RNA由于某種原因沒(méi)有被消化掉，進(jìn)到了人的血液中去，那也更可能是碎片，而且碎片不可能在所有人的樣本里頭都具有相當(dāng)高的濃度，有那么多的拷貝數(shù)。另外，他們發(fā)現(xiàn)的微小RNA和人的全部的基因組相比對(duì)，沒(méi)有100%相同的。這就完全排除了微小RNA是內(nèi)源性的人的某個(gè)RNA片斷。
這些微小RNA一定來(lái)自于植物，而且唯一的途徑是通過(guò)食物。這是張辰宇很快就意識(shí)到的一點(diǎn)，但實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有立即往下做。當(dāng)時(shí)正值三聚氰胺事件鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，滿(mǎn)腦子都是微小RNA的張辰宇想到，似乎可以通過(guò)檢測(cè)牛奶中的微小RNA的濃度來(lái)鑒定牛奶的質(zhì)量。因?yàn)閹缀醪豢赡苋藶榈赝Ｄ讨屑尤胛⑿NA，因而一旦檢測(cè)出微小RNA的濃度偏小，就表明牛奶質(zhì)量有問(wèn)題。曾科去做了實(shí)驗(yàn)以后發(fā)現(xiàn)，牛奶中微小RNA的濃度比血清中的還要高。
此時(shí)，張辰宇另外兩名學(xué)生在小鼠身上做的實(shí)驗(yàn)讓事情的方向明朗起來(lái)。他們做了一系列的實(shí)驗(yàn)來(lái)探究血清中的微小RNA是否確實(shí)來(lái)自食物。他們先后喂給小鼠線蟲(chóng)和果蠅，這是兩種富含微小RNA的動(dòng)物，但都沒(méi)有在小鼠的血液中檢測(cè)到相應(yīng)的微小RNA。接下來(lái)，他們給小鼠喂了大米。
他們喂給小鼠的，就是中國(guó)華東地區(qū)的人們最常吃的大米。結(jié)果，他們?cè)谛∈蟮难逯袡z測(cè)到了來(lái)自大米的微小RNA。這讓他們更加確信，植物的微小RNA可以通過(guò)日常進(jìn)食進(jìn)入人體。事實(shí)上，編號(hào)為168a的植物微小RNA既在稻米中富含，也是中國(guó)人血清中含量最為豐富的植物微小RNA。
這表明，我們吃飯不僅僅是攝入的碳水化合物和蛋白質(zhì)等“食物”，也攝入了“信息”，即微小RNA的序列特征。
由此帶來(lái)的后果之一就是，編號(hào)為168a的植物微小RNA可以結(jié)合人體內(nèi)某種連接蛋白的mRNA，抑制其在肝臟的表達(dá)，進(jìn)而減緩低密度脂蛋白從血漿中的清除，最終引起代謝性疾病。
在實(shí)驗(yàn)中，研究人員給小鼠喂的是生米，而人類(lèi)日常進(jìn)食吃的是熟米，食物經(jīng)過(guò)加熱之后是否會(huì)破壞其微小RNA呢？張辰宇指出，煮過(guò)的米飯中仍然含有很多微小RNA，經(jīng)過(guò)油炸才能破壞掉大部分的微小RNA。
他們還發(fā)現(xiàn)，中藥在經(jīng)過(guò)煎煮之后，藥湯里的微小RNA的濃度很高。給小鼠喂藥之后24小時(shí)，就發(fā)現(xiàn)小鼠肺部相應(yīng)的微小RNA濃度增高。他們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)為在傳統(tǒng)的中草藥中發(fā)現(xiàn)一類(lèi)全新的活性分子提供了依據(jù)。
對(duì)于生物學(xué)來(lái)說(shuō)，更大的意義可能在于，這些研究為我們理解跨“界”的相互作用提供了新的線索�！皠�(dòng)物、植物之間如何的借著微小RNA互相調(diào)控的？大家說(shuō)不定共進(jìn)化（co-evolution)了�！睆埑接钫f(shuō)。
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