自由基是指外層軌道上不配對電子的原子、分子或基團(tuán)，包括超氧陰離子（O2-或H2O-)、羥自由基（-OH)、單線態(tài)氧（1O2)、過氧化氫（H2O2)、脂質(zhì)過氧化物（RO-、ROO-與ROOH)等。正常情況下體內(nèi)產(chǎn)生少量自由基屬正常生理范圍。體內(nèi)同時存在超氧化物歧化酶（SOD)、過氧化氫酶（CAT)和過氧化物酶（POX)等可清除這些對細(xì)胞有毒性作用的自由基，故體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。
近30年來，隨著氧自由基（oxygen free radical.OFR)及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在疾病中的作用研究日趨深入，自由基與冠心病、動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展相關(guān)的事實正在不斷增加，對其損傷機(jī)制的認(rèn)識亦更趨深化。大量基礎(chǔ)研究表明，高血脂時體內(nèi)自由基產(chǎn)生和清除平衡波破壞，許多自由基清除劑（如SOD、CAT)活性降低，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化物（LPO)，這些LPO與AS的形成密切相關(guān)。其機(jī)制表現(xiàn)為：LPO直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的退行性變化和通透性改變，LPO的產(chǎn)物丙二醛（MDA)極易修飾低密度脂蛋白（LDL)，成為MDA-LDL后，能為單核巨噬細(xì)胞受體所辨認(rèn)、內(nèi)飲，而形成泡沫細(xì)胞；炎性細(xì)胞浸潤并釋放各種生長因子，剌激中膜平滑肌細(xì)胞移行于內(nèi)膜增生，吞噬及分泌大量間質(zhì)成分，形成AS；LPO引m.payment-defi.com/jianyan/起前列環(huán)素/血環(huán)素A2（PGI2/TXA2)失調(diào)，血小板聚集性加強(qiáng)，釋放5-羥色胺（5-HT)等，并增強(qiáng)凝血活性。這些因素間又相互影響，相互作用，從而促進(jìn)AS的形成。分子生物學(xué)的最新研究發(fā)現(xiàn)，AS病灶中內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核細(xì)胞的SiS基因表達(dá)明顯增強(qiáng)。Gadiparthi等實驗發(fā)現(xiàn)自由基剌激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，參與了原癌基因的激活及異常表達(dá)，從此基因水平揭示了氧自由基與AS之間的密切關(guān)系。
此外，LDL經(jīng)過多種類型的細(xì)胞、過渡金屬離子或脂加氧酶的氧化修飾產(chǎn)生氧化修飾LDL（Ox-LDL)，Steinberg等從細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基的角度提出細(xì)胞氧化LDL的可能機(jī)制（圖12-3)。
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圖12-3 細(xì)胞氧化修飾LDL的可能機(jī)制
Ox-LDL促進(jìn)AS發(fā)展可能通過下述幾條途徑：①通過乙酰LDL受體（即清道夫受體)途徑促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；②LDL氧化修飾過程中所產(chǎn)生的LPO能抑制HDL的合成，削弱了HDL介導(dǎo)外周組織膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，不利于泡沫細(xì)胞的消退；③Ox-LDL有細(xì)胞毒作用，可損傷內(nèi)皮，使內(nèi)皮脫落，進(jìn)一步引起血栓形成等后果；④Ox-LDL中具有趨化性的脂質(zhì)使血液中的單核細(xì)胞粘附至內(nèi)皮，進(jìn)而穿過內(nèi)皮，進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；⑤Ox-LDL中對巨噬細(xì)胞有抑制作用的脂質(zhì)阻礙了巨噬細(xì)胞的游出，使之聚集在內(nèi)膜中而有利于AS的形成，此外，Ox-LDL還能直接引起血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成而有利于AS的發(fā)生與發(fā)展。
現(xiàn)有資料提示，提高如SOD、CAT等清除自由基酶類的水平，應(yīng)用藥物阻滯LDL的氧化可抑制AS的發(fā)生并改變病損的進(jìn)展。某些研究顯示，普羅布可（Probucol)是一種強(qiáng)力的脂溶性抗氧化劑或自由基清除劑。實驗說明，該藥有延緩泡沫細(xì)胞發(fā)生的能力，病變部位單核細(xì)胞的粘附力降低和進(jìn)入內(nèi)膜下間隙的數(shù)m.payment-defi.com/shiti/量明顯減少。Probucol類似物、丁羥甲苯及多聚不飽和脂肪酸也不相似的作用。膳食中的抗氧化劑，維生素E與維生素C已肯定潛在的輔助治療作用，能保護(hù)體內(nèi)LDL免遭氧化修飾從而阻止或延緩SA的發(fā)生、發(fā)展。由于自由基與AS的形成密切相關(guān)，進(jìn)一步從分子水平，基因水平揭示自由基在AS發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，必將有助于一些困擾臨床工作者的諸如再灌注后心肌損傷、心律失常、心力衰竭、腦梗塞等嚴(yán)重問題。為心腦血管病治療的進(jìn)一步完善提供新途徑。
