TDM對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo)，主要通過(guò)以下幾方面來(lái)實(shí)現(xiàn)。
一、獲取個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
通過(guò)前面的介紹，我們可看出藥動(dòng)學(xué)模型及參數(shù)是反映藥物體內(nèi)過(guò)程隨時(shí)間變化規(guī)律的較客觀的指標(biāo)，也是制定用藥方案的基礎(chǔ)。雖然現(xiàn)在新藥上市前均要求進(jìn)行臨床藥動(dòng)學(xué)研究，但由于歷史原因，目前臨床上廣泛應(yīng)用的藥物中，不少仍缺乏藥動(dòng)學(xué)資料，即便有的，也多得自國(guó)外其他人種。近年來(lái)遺傳藥理學(xué)研究表明，不同人種間在生物轉(zhuǎn)化及排泄等體內(nèi)過(guò)程上存在著差異。如在對(duì)美托洛爾、普萘洛爾等許多心血管藥物的氧化代謝，以及異煙肼等藥物的乙酰化上，白種人較多的體內(nèi)存在遺傳性缺陷，而在黃種人中則較少見(jiàn)。即便在同一人種間，由于先天因素及后天環(huán)境因素和病理情況的影響，也存在巨大的個(gè)體差異。因此通過(guò)TDM工作，求得具體監(jiān)測(cè)對(duì)象的藥動(dòng)學(xué)模型及各有關(guān)參數(shù)，是一重要的基礎(chǔ)工作。并且，還可藉以積累我國(guó)人群的群體藥動(dòng)學(xué)資料。只要確定藥物在具體監(jiān)測(cè)對(duì)象的房室模型、消除動(dòng)力學(xué)方式及有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)后，參照本章第二節(jié)中分別介紹的有關(guān)公式，即可制定出較合理的個(gè)體化用藥方案。
二、制定用藥方案
表9-1所列需進(jìn)行TDM的藥物，其藥物效應(yīng)（包括治療作用及多數(shù)毒性作用)與血藥濃度間存在著密切的相關(guān)性，并且各藥的群體治療濃度范圍及中毒水平均已確定，故在制定用藥方案時(shí)，可參照有關(guān)資料，確定欲達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度水平（靜脈滴注)或范圍（多劑間隔用藥)。應(yīng)用測(cè)定計(jì)算得的該個(gè)體有關(guān)藥動(dòng)學(xué)模型及參數(shù)，可按公式⑽計(jì)算出靜脈滴注時(shí)的用藥速度；而靜脈注射或血管外用藥等間隔給藥時(shí)，還需在給藥間隔時(shí)間>τ和每次用藥量X0兩個(gè)參數(shù)間，預(yù)設(shè)定一個(gè)，多數(shù)情況都是設(shè)定>τ，再根據(jù)公式⒆-(22)，則可計(jì)算出另一參數(shù)。對(duì)于非www.med126.com線性動(dòng)力學(xué)消除的藥物，在確定個(gè)體的Vm和Km值后，按公式(28)可計(jì)算出每日用藥量R。
如果不能獲得監(jiān)測(cè)病人的具體藥動(dòng)學(xué)模型及參數(shù)時(shí)，可采用有關(guān)藥物的群體模型及參數(shù)均值，作為制定用藥方案的依據(jù)，但最好能選用同一人種及同一病種的群體資料，以求盡量與接受用藥方案的個(gè)體接近。此外，對(duì)二室及多室模型藥物，在制定靜脈滴注或多劑用藥方案時(shí)，一般均按一室模型處理。須強(qiáng)調(diào)指出，無(wú)論用什么方法制定的用藥方案，在實(shí)施過(guò)程中，仍需通過(guò)TDM監(jiān)測(cè)效果，并作出必要的調(diào)整。
三、指導(dǎo)調(diào)整劑量
通過(guò)上述方法制定的用藥方案，僅是一理論上的理想方案，實(shí)際工作中由于病人具體情況千差萬(wàn)別，在用藥過(guò)程中任一影響藥物體內(nèi)過(guò)程的因素發(fā)生改變，均可使血藥濃度不是恰在預(yù)期水平。即便正好達(dá)到預(yù)期水平者，也可能在繼續(xù)用藥過(guò)程中因上述因素改變，或病情的好轉(zhuǎn)、惡化，m.payment-defi.com/hushi/使血藥濃度改變。因此，通過(guò)TDM測(cè)定血藥濃度，監(jiān)測(cè)用藥方案實(shí)施效果，指導(dǎo)進(jìn)行必要的劑量調(diào)整，是劑量個(gè)體化的必需環(huán)節(jié)，也是TDM的常規(guī)工作。常用的方法有以下兩種。
⒈比例法凡屬一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物，假設(shè)其劑量調(diào)整期間接受治療的個(gè)體體內(nèi)過(guò)程無(wú)較大變動(dòng)，則藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可視做不變，在其達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)，血藥濃度與劑量間存在正比例關(guān)系。因此，根據(jù)使用X1劑量或滴注速度達(dá)穩(wěn)態(tài)后（5-6個(gè)半壽期以上)，某次用藥后取樣測(cè)定的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css1及在該時(shí)刻所需的Css，可計(jì)算出調(diào)整劑量X＝Css·X1/Css1。按調(diào)整劑量X用藥后，經(jīng)過(guò)5-6個(gè)半壽期以上又可達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)濃度�？扇绱硕啻沃貜�(fù)定期監(jiān)測(cè)、調(diào)整，以達(dá)到維持在有效而安全的血藥濃度范圍水平的目的。
⒉Bayes法該法使用預(yù)先按群體藥動(dòng)學(xué)資料編制的電腦程序，根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)合病人的體質(zhì)及病理情況，先估算出該個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及用藥方案。在按該方案實(shí)施過(guò)程中，分別在不論是否達(dá)穩(wěn)態(tài)的不同時(shí)間取血2-4次測(cè)定血藥濃度，將相應(yīng)血藥濃度和時(shí)間輸入電腦，用漸近法原理修正出該個(gè)體所需的調(diào)整方案，經(jīng)幾次反復(fù)即可逼近最適方案。該法優(yōu)點(diǎn)是將前述確定個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、制定用藥方案及調(diào)整劑量多步合在一起完成，并且可同時(shí)考慮心、肝、腎功能的影響。但使用本法時(shí)，不同藥物需不同程序軟件，目前僅有地高辛、苯妥英鈉、利多卡因等少數(shù)藥物采用。
四、肝腎功能損傷時(shí)劑量的調(diào)整
肝臟生物轉(zhuǎn)化和經(jīng)腎及肝膽系統(tǒng)的排泄，是絕大多數(shù)藥物消除的主要方式。肝、腎功能的改變將顯著影響藥物的消除動(dòng)力學(xué)藥物的消除動(dòng)力學(xué)，這是TDM工作中必須考慮的。對(duì)于肝、腎功能不良的病人，能測(cè)定其個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)或用Bayes法制定用藥方案，最為理想。若僅能借用群體資料時(shí)，則應(yīng)通過(guò)TDM進(jìn)行必要的調(diào)整。下面介紹應(yīng)用范圍較廣的“重復(fù)一點(diǎn)法”。
此時(shí)，可視做該類個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)中，僅有消除速率常數(shù)k因肝、腎功能損傷而發(fā)生改變，而V、F、ka等參數(shù)均不受影響。若在按群體資料制定的用藥方案實(shí)施中，第一次和第二次給藥后相同的t時(shí)間（選在消除相中)分別取血，測(cè)定得血藥濃度C1和C2，則此二點(diǎn)間的時(shí)間恰等于給藥間隔
根據(jù)上面計(jì)算所得病人k值及群體資料的其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，可按下式計(jì)算出按此試驗(yàn)劑量和間隔時(shí)間用藥，所能達(dá)的最小穩(wěn)態(tài)濃度。
（Css)min＝C1·e-kt/e-kt（l-e-kt)式中t為C1的取樣時(shí)間
若此最小穩(wěn)態(tài)濃度與欲達(dá)到的值不相符，則可按本節(jié)三中介紹的比例法，求出達(dá)到期望的最小穩(wěn)態(tài)濃度所需的劑量。
必須強(qiáng)調(diào)指出，通過(guò)TDM指導(dǎo)臨床用藥時(shí)依據(jù)的有效治療血藥濃度范圍及中毒水平，僅是根據(jù)群體資料獲得的，并未考慮靶器官、組織或靶細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異，以及同時(shí)使用的其他藥物在藥效學(xué)上的相互作用（協(xié)同或拮抗)。因此，判斷病人藥物治療是否有效或發(fā)生毒性反應(yīng)，絕不能僅拘泥于TDM結(jié)果，而應(yīng)結(jié)合病人臨床表面及其他有關(guān)檢查，綜合分析才能作出正確結(jié)論。
