臨床生物化學:第二節(jié)　藥代動力學基礎及有關參數(shù)的應用

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藥代動力學（pharmacokinetics）簡稱藥動學，從廣義上講，泛指研究藥物的體內(nèi)過程即機體對藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程及其量變規(guī)律。狹義的藥動學則是指以數(shù)學模型和公式，研究體內(nèi)藥物隨時間的量變規(guī)律。本節(jié)主要介紹后者中與TDM有關的內(nèi)容。在TDM工作中，藥…

藥代動力學（pharmacokinetics)簡稱藥動學，從廣義上講，泛指研究藥物的體內(nèi)過程即機體對藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程及其量變規(guī)律。狹義的藥動學則是指以數(shù)學模型和公式，研究體內(nèi)藥物隨時間的量變規(guī)律。本節(jié)主要介紹后者中與TDM有關的內(nèi)容。在TDM工作中，藥動學主要用于：①建立監(jiān)測個體的體內(nèi)藥量或藥物濃度隨時間變化的數(shù)學表達式，并求算出有關藥動學參數(shù)；②應用上述動力學模型、表達式和藥動學參數(shù)，制定和調(diào)整個體化的用藥方案，保證藥物治療的有效性和安全性。

一、藥動學模型

藥動學模型是為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學模型。常用的有房室模型和消除動力學模型。

（一)房室模型

房室（compartment)是由具有相近的藥物轉(zhuǎn)運速率的器官、組織組合而成。同一房室內(nèi)各部分的藥物處于動態(tài)平衡。房室僅是按藥物轉(zhuǎn)運動力學特征劃分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定結(jié)構(gòu)或成分。同一房室可由不同的器官、組織組成，而同一器官的不同結(jié)構(gòu)或組織，可能分屬不同的房室。此外，不同的藥物，其房室模型及組成均可不同。運用房室模型，可將機體視做由一或多個房室組成的系統(tǒng)，從而將復雜的分布過程模型化。

若某藥在體內(nèi)各部位間均有較高及相近的轉(zhuǎn)運速率，可在體內(nèi)迅速達到分布平衡，則該藥屬單房室模型。屬于單房室模型的藥物，在體內(nèi)達分布平衡后，其血藥濃度將只受吸收和消除的影響。而某藥在體內(nèi)不同部位間轉(zhuǎn)運速率存在較大差異的話，則將血液及其他血液供應豐富、并具有較高轉(zhuǎn)運速率的部分，稱做中央室，而把其余部分劃歸周邊室，并可依次再分做第一周邊室、第二周邊室等，此即多室模型。根據(jù)劃分的房室數(shù)，相應稱為二室模型、三室模型等。屬于多室模型的藥物，其首先在中央室范圍內(nèi)達分布平衡，然后再和周邊室間達到分布平衡，因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外，在室間未達分布平衡前，還受分布的影響。

（二)消除動力學模型

消除動力學（eliminationkinetics)研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCⁿ

式中C為藥物濃度，t為時間，k為消除速率常數(shù)，n代表消除動力學級數(shù)。當n＝1時即為一級消除動力學，n＝0時則為零級消除動力學。藥物消除動力學模型即指這兩種。

⒈一級消除動力學一級消除動力學（firstordereliminationkinetics)的表達式為：

dc/dt＝－kC積分得C_t＝C₀e^-kt

由上指數(shù)方程可知，一級消除動力學的最主要特點是藥物濃度按恒定的比值減少，即恒比消除。有關一級消除動力學的其他性質(zhì)及特點，將在本節(jié)二、三中詳細討論。

⒉零級消除動力學零級消除動力學（zeroordereliminationkinetics)時，由于n＝0，因此其微分表達式為：

dc/dt＝－k積分得C_t＝C₀－kt

由此可知，零級消除動力學的最基本特點為藥物濃度按恒量衰減，即恒量消除。有關零級消除動力學的其它特點和性質(zhì)，將在本節(jié)四中討論。

必須指出，并不是某藥固定按一級或零級動力學消除。任何藥物當其在體內(nèi)量較少，未達到機體最大消除能力時（主要是未超出催化生物轉(zhuǎn)化的酶的飽和限時)，都將按一級動力學方式消除；而當其量超過機體最大消除能力時，將只能按最大消除能力這一恒量進行消除，變?yōu)榱慵壪齽恿W方式，即出現(xiàn)消除動力學模型轉(zhuǎn)換。苯妥英鈉、阿司匹林、氨茶堿等常用藥，在治療血藥濃度范圍內(nèi)就存在這種消除動力學模型轉(zhuǎn)移，在TDM工作中尤應注意。

二、單室模型一級消除動力學

（一)單劑靜脈注射

⒈模式圖及藥-時關系單室模型的藥物可迅速在體內(nèi)達到分布平衡，故可不考慮分布的影響。靜脈注射用藥時，藥物直接迅速進入血液，因此也不受吸收的影響。此時體內(nèi)藥量將僅受包括生物轉(zhuǎn)化和排泄在內(nèi)的消除影響，可建立如下模式圖。

圖9-2 單室模型單劑靜脈注射模式圖

圖9-2中x₀為劑量，x_t為t時體內(nèi)藥量，C_t表示t時的血藥濃度，V為表觀分布容積，k為消除速率常數(shù)。當按一級動力學方式消除時，體內(nèi)藥量隨時間變化的微分方程為：

dx/dt＝－kX式⑴

積分得X＝X₀e^-kt式⑵

因體內(nèi)藥量不可能直接測定，故引入比例常數(shù)：表觀分布容積V，以便用血藥濃度表示，即V＝X/C，所以X＝VC。代入式⑵可得

CC₀e^-kt式⑶

式⑶取對數(shù)得IgC＝IgC₀－kt/2.303式⑷

⑶和⑷式即為單室模型單劑靜脈注射給藥時的藥-時關系表達式。

⒉藥動學參數(shù)及計算

⑴藥-時關系表達式：從式⑷可看出，當血藥濃度以對數(shù)表示時，與時間t的關系為簡單的直線關系。因此，在靜脈注射藥物后不同時間取血，測定血藥濃度。根據(jù)血藥濃度對數(shù)值及相應時間，以圖解法或線性回歸法（最小二乘方法)，即可求得如式⑷的直線方程（圖9-3)。

圖9－3 單劑靜脈注射血藥濃度－時間關系示意圖

IgC＝a－bt

此直線方程與縱軸的截距a＝IgC₀，故C₀＝Ig^-1a；而斜率b＝k/2.303，可計算出消除速率常數(shù)：

k＝2.303b。

⑵消除速率常數(shù)：消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant，k)表示單位時間內(nèi)機體能消除藥物的固定分數(shù)或百分比，單位為時間的倒數(shù)。如某藥的k＝0.2h^-1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內(nèi)藥量的20％，此即一級消除動力學的恒比消除特點。此時雖然單位時間消除的百分比不變，但隨著時間的推移，體內(nèi)藥量逐漸減少，單位時間內(nèi)消除的藥量也逐漸減少，而不是恒定不變的，消除速率常數(shù)是反映體內(nèi)藥物消除快慢的一個重要參數(shù)。必須指出，一個藥物的消除速率常數(shù)在不同的個體間存在差異，但對同一個體來說，若無明顯的影響藥物體內(nèi)過程的生理化、病理性變化，則是恒定的，并與該藥的劑型、給藥途徑、劑量（只要在一級動力學范圍內(nèi))無關。

⑶半壽期：藥動學中的半壽期（halflife，t_1/2)通常是指血漿消除半壽期，即血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。根據(jù)這一定義，當t＝t_1/2時，C₀＝2C，代入式⑷并整理可得

t_1/2＝0.693/k式⑸

從式⑸可看出，由于一級消除動力學時，k為一常數(shù)，半壽期亦為一常數(shù)。半壽期恒定不變，是一級消除動力學的又一特征。和消除速率常數(shù)一樣，半壽期也是衡量藥物消除快慢的又一臨床常用參數(shù)，二者的關系如式⑸所表達。在藥物的臨床藥動學參數(shù)資料中，常告知半壽期，只要知道半壽期，根據(jù)式⑸即可求得消除速率常數(shù)k值。半壽期在指導用藥方案的制定中，有較大意義，將在后面討論。

⑷表現(xiàn)分布容積：如前所述，表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，V)是為了用血藥濃度計算體內(nèi)藥量而引入的比例常數(shù)，表示假設體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。前已談到藥物在體內(nèi)分布可達動態(tài)平衡，但并非均勻一致，因此表觀分布容積僅是一理論容積，并不代表真實的解剖或生理空間。但只要知道某藥的表觀分布容積V，應用測定的血藥濃度，即可根據(jù)X_t＝C_t·V，計算得實際工作中無法測定的任一時刻體內(nèi)的藥量，并可按上式計算出欲達某一血藥濃度C所需使用的劑量X＝CV。此外，表現(xiàn)分布容積還可用于評估藥物在體內(nèi)的分布特點。人的總體液量約0.6L/kg體重，若某藥的V遠遠大于0.6L/kg體重，提示該藥主要分布于細胞內(nèi)，被某組織、臟器主動攝取或?qū)δ承┙M織成分有特殊親和力，致使包括血漿在內(nèi)的細胞外液中濃度低。大多數(shù)弱堿性藥由于細胞內(nèi)液比細胞外液偏酸而存在這一情況，如奎尼丁的表觀分布容積可超出2L/kg體重。反之，若某藥表觀分布容積遠遠低于0.6L/kg體重，則其主要分布于血漿等細胞外液中。多數(shù)弱酸性藥便是如此，如水楊酸的表觀分布容積僅0.2L/kg體重。

單室模型靜脈注射用藥時V的求算可采用外推法，即根據(jù)前面介紹的藥-時關系表達式求得t＝0時的C₀值及注射劑量X₀，按V＝X₀/C₀而計算出。其單位最常采用容積單位/kg體重。同前述藥動學參數(shù)一樣，V也是僅取決于藥物本身的理化性質(zhì)、體內(nèi)分布特點，而與該藥劑型、用藥方式、并在一級消除動力學范圍內(nèi)與劑量都無關。在所有藥動學參數(shù)中，V和k是兩個最基本的參數(shù)。

⑸清除率：藥物清除率（clearance，Cl)是指單位時間內(nèi)機體從血漿中消除某種藥物的總能力，其數(shù)值即等于該時間內(nèi)機體能將多少體積血漿中的該藥完全消除。與k和t_1/2相同，Cl也是衡量體內(nèi)藥物消除快慢的一個藥動學參數(shù)，但與k和t_1/2不同，Cl以具體的解剖生理學概念來表示，可更直觀形象地反映機體對藥物的消除能力。由于藥物在體內(nèi)按血漿濃度分布的總體積為V，而k表示單位時間內(nèi)藥物被消除的分數(shù)，故代表單位時間內(nèi)機體能消除多少體積血漿藥物的清除率可按Cl＝Vk計算，單位為體積單位/時間單位。

⑹曲線下面積：血藥濃度-時間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍面積即曲線下面積（areaundertheC-tcurve，AUC)，單位為濃度單位×時間單位。由于任何藥物不論以何種劑型或途徑用藥，進入體內(nèi)后，只要是同一種藥物分子，其消除均相同。因此AUC是評估進入體內(nèi)藥量多少的一個客觀指標。在后面介紹的生物利用度的計算，以及近年建立的非模式消除動力學分析矩量法（statisticalmomenttheory)中，均有重要意義。

AUC的計算方法有稱重法、梯形法和積分法3種。其中稱重法為剪下曲線下紙片稱取重量，除以單位面積紙片的重量，即為該曲線的AUC。該法較不準確，現(xiàn)已少用。下面介紹后兩種計算方法。

1)梯形法：如圖9-4所示，可將曲線下范圍分做若干個等高梯形，分別計算各個梯形面積累加而成。即：

圖9-4 單劑靜脈注射時的藥-時曲線下面積

此法不論何種房室模型及何種途徑給藥均適用。但本法只能求算測定血藥濃度的時間范圍內(nèi)的AUC。

2)積分法：當藥-時曲線按足夠小的時間間隔dt劃分時，可視做若干個矩形，每個矩形的面積分別為C·dt，將其積分得：

藥動學中積分法求算的AUC，均表示曲線隨時間無限外延，直至體內(nèi)藥量完全消除時的面積。此外式⑺僅適用于單室模型、一級消除動力學單劑靜脈注射給藥的情況。

（二)恒速靜脈滴注

恒速靜脈滴注用藥，是臨床特別是危重癥搶救中常用的方法。此時通過TDM工作，制定和調(diào)整滴注藥物速度，對確保搶救效果有重要意義。

⒈模式圖和藥-時關系表達式恒速靜脈滴注與單劑靜脈注射不同，此時藥物一方面以恒速的零級動力學方式進入體內(nèi)，另一方面又以恒比的一級動力學方式從體內(nèi)消除（圖9-5)。

圖9-5 單室模型恒速靜脈滴注模式圖

圖中R₀為滴注速度，R₀＝X₀/t₀，X₀為t₀時間內(nèi)滴注入體內(nèi)的總藥量。余參數(shù)意義同圖9-2。此時體內(nèi)藥量隨時間變化的微分表達式為：

dx/dt＝R₀－kX積分得X＝R₀/k(l-e^-kt)式⑻

或C＝R₀/Vk(l-e^-kt)式⑼

式⑻、⑼即為恒速靜脈滴注、單室模型一級消除動力學的體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時間變化的基本表達式。

⒉藥動學參數(shù)及計算

⑴穩(wěn)態(tài)血藥濃度：穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration，C_ss)指單位時間內(nèi)自體內(nèi)消除的藥量與進入體內(nèi)的藥量相等時的血藥濃度。此時，血藥濃度將維持在坪值或波動在一定范圍內(nèi)（多劑分次給藥時)。恒速靜脈滴注時，只要滴注速度R₀能使體內(nèi)藥量保持在一級動力學消除范圍內(nèi)，則當t→∞時，式⑼中e^-kt→0，式⑼可寫作

C_ss＝R₀/（k·V)式⑽

從式⑽可看出，由于k、V都是常數(shù)，恒速滴注時，R₀也不變，故此時血藥濃度亦為一常量，即達到穩(wěn)態(tài)濃度。并且從式⑽還可看出，C_ss高低僅與R₀成正比。這也是只要滴注速度得當，長期靜脈恒速滴注，血藥濃度不會無限上升產(chǎn)生毒性反應的原因。此外，知道某藥的k、V值及達到治療作用所需的C_ss后，則可根據(jù)式⑽計算出所需的滴注速度R₀＝C_ss·k·V，需指出的是，當恒速靜脈滴注藥物用于搶救心衰或休克病人時，隨著血流動力學的改善，病人的k及V均可改變，必須通過TDM及時調(diào)整滴注速度，以保持在所需的C_ss。

若將時間用半壽期數(shù)n表示，即t＝nt_1/2＝0.693n/k，應用前面學過的公式，可得到達穩(wěn)態(tài)前血藥濃度C與C_ss的關系：

C＝C_ss[1－（1/2)ⁿ]式⑾

從式⑾可計算出恒速靜脈滴注經(jīng)過5個半壽期，血藥濃度可達C_ss的96.8％，6個半壽期達98.4％。因此，臨床上通常視恒速靜脈滴注經(jīng)過5-6個半壽期后，達到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

⑵靜脈滴注的負荷劑量：從上可知，為達C_ss，至少需恒速靜脈滴注5-6個半壽期以上。而臨床搶救中常需迅速達到有效血藥濃度，此時可考慮使用負荷劑量法。負荷劑量（loadingdose，D)是為了迅速或立即達到穩(wěn)態(tài)濃度而首先使用的增大劑量。靜脈滴注用藥時，有下面兩種負荷劑量法。

1)先靜脈注射一負荷劑量，立即達C_ss_，繼之以恒速滴注維持。根據(jù)前面所學知識可得D＝C_ss·V＝R₀/k。故根據(jù)治療濃度確定的所需C_ss和該藥的V，或為達所需C_ss計算出的恒速滴注速度R₀和該藥的k，即可按上式求得所需D，靜脈推注后，立即改為R₀速度恒速滴注，便可立即達到C_ss并維持之。

2)先快速滴注t時間，迅速達所需C_ss水平，再改為恒定的慢速滴注維持。此法較上法安全，尤適用于毒性大、治療濃度與中毒濃度接近的藥物。此時可根據(jù)下式（推導從略)計算出所需的負荷速度R₀^*：

R₀^*＝R₀/l-e^-kt式⑿

式中R₀為達所需C_ss計算出的恒定慢速滴注速度，t為計劃的負荷滴注時間。按R₀^＊滴注t時間后，血藥濃度即可迅速升至C_ss水平，調(diào)整滴注速度為R₀，即可維持在C_ss水平。

⑶其它藥動學參數(shù)計算：若已知某藥其它方式用藥時的有關藥動學參數(shù)，前已述及也可用于恒速靜脈滴注。當需通過恒速靜脈滴注計算藥動學參數(shù)，可使用終止滴定法。即在恒速靜脈滴注t時間后，停止滴注，以t時間為零時，測定隨后幾個不同的時點（t’)的血藥濃度，同前靜脈注射法求得直線方程：

IgC_t＝

應注意此式的t為開始滴注到停止滴注的時間。然后根據(jù)下列各式：

分別計算出各有關藥動學參數(shù)。

（三)血管外單劑用藥

⒈模式圖和藥-時關系表達式口服、肌肉或皮下注射用藥時，和前面討論的血管內(nèi)給藥不同。此時即存在藥物從用藥部位吸收進入血液的過程，也存在藥物自體內(nèi)（血液)消除的影響。由于絕大多數(shù)藥物均是以被動轉(zhuǎn)運的方式吸收，故上述兩個過程都按一級動力學方式進行。其模式圖如下（圖9-6)：

X_a：t時吸收部位藥量

K_a：吸收速率常數(shù)其它參數(shù)同圖9-3

圖9-6 血管外用藥模式圖

根據(jù)上述關系及模式圖，可建立如下微分方程組：

dx_a/dt=-K_a·X_a（吸收部位藥物衰減速率)

dx_a/dt=-K_a·X_a--K·X（血液等藥物分布室內(nèi)藥物衰減速率)

解此微分方程組得

若考慮口服時吸收不完全而引入吸收分數(shù)F，則：

式⒀即為單劑血管外用藥時，血管濃度隨時間變化的基本表達式。

⒉藥動學參數(shù)及計算通過血管外用藥計算藥動學參數(shù)多用殘數(shù)法（methodofresidual)。該法基本指導思想是，以血管外用藥能獲治作用的藥物，必然K_a＞＞k，才有可能在體內(nèi)達到治療血藥濃度，因此，當t足夠大時，首先e^-kat→0此時式⒀可寫作：

C＝A·e^-kt取對數(shù)得lgC＝lgA－kt/2.303

也就是說單劑血管外用藥時，經(jīng)過一段時間后，其血藥濃度的變化可視做只受消除的影響，即進入消除相（圖9-7)。

此時按前面介紹的m.payment-defi.com/wszg/單劑靜脈注射藥動學參數(shù)計算法，可求得A、k和消除t_1/2。而在進入消除相以前的時間內(nèi)，血藥濃度為吸收和消除兩因素共同作用的結(jié)果。若將式⒀展開移項則得

A·e^-kt-C=A·e^-kat,令C_r=A·e^-kt-C,

圖9-7 單劑血管外用藥血藥

濃度-時間關系及藥動力學求算示意圖

Cr為消除相外推段某時點血藥濃度減去該時點實測濃度的殘數(shù)或差值（注意不是對數(shù)值相減)。則：

C_r=A·e-k_at，取對數(shù)得TgC_r＝IgA－k_at/2.303

此即分布相藥-時關系的表達式（圖9-6)，同理可求算得k_a和吸收t_1/2。

在計算其它藥動學參數(shù)時，反映藥物被機體吸收利用程度的吸收分數(shù)F，即生物利用度（bioavailability)是必須首先先知道的。血管外注射用藥時，一般均視為F＝1。而現(xiàn)在多數(shù)口服藥在說明書中已告知F值，否則需根據(jù)某藥口服時AUC與該藥同劑量靜脈注射時的AUC相比計算出�？诜䲡r的AUC可用前述梯形法，或按下列積分法公式求得：

其他藥動學參數(shù)計算見下。

⑴表觀分布容積：

⑵清除率：Cl＝k·V

⑶達峰時間（timeofthepeakconcentration，t_p)：即血管外給藥時，達到最高濃度所需時間。由于在此時，血藥濃度變化速率dC/dt＝0，故可推導出：

⑷峰濃度（maximumconcentration，C_max)：將t_p代入式⒀可得：

（四)多次用藥

為保持或鞏固療效，臨床常需反復多次較長期用藥。此時體內(nèi)藥量或血藥濃度將出現(xiàn)如圖9-8所示的波動式上升，每次用藥間隔中出現(xiàn)從峰值向谷值的變化。若體內(nèi)藥量不超過一級消除動力學范圍，隨著用藥次數(shù)增多，血藥濃度逐漸升高，但最終將穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)波動，即進入穩(wěn)態(tài)濃度（推導見后)。指導合理的多次用藥方案的制定和調(diào)整，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動在治療濃度范圍內(nèi)，是TDM在臨床治療學中最主要的任務。下面我們將介紹按恒定劑量、固定間隔時間多次用藥時與TDM有關的藥動學知識。需要指出的是，單劑用藥時的有關藥動學參數(shù)仍適用于多劑給藥，并且是多劑用藥藥動學的基礎。

⒈ 劑量函數(shù)當按恒量固定間隔時間τ多次用藥，無論是靜脈注射，還是肌肉注射、口服等血管外用藥，均可推導得多劑量函數(shù)r（推導從略)。

圖9-8 多劑用藥的血藥濃度-時間關系示意圖

n：用藥次數(shù)

K_i：有關速率常數(shù)

多劑量函數(shù)為多劑用藥時，用藥間隔時間τ和用藥次數(shù)n對體內(nèi)藥量或血藥濃度的影響的通用函數(shù)表達式。具體應用時，只需將單劑用藥有關公式中含有速率常數(shù)的指數(shù)或?qū)?shù)項乘以多劑量函數(shù)r即可。但要注意：①此時多劑量函數(shù)r中的k_i均應換成該項之k或k_a；②對數(shù)項時，多劑量函數(shù)r應放在對數(shù)內(nèi)與有關速率常數(shù)相乘；③相應各公式中t應為第n次用藥后的時間。如此根據(jù)⑶式可得多劑靜脈注射用藥時，藥-時關系表達式為：

同理根據(jù)式⒀可得血管外多劑用藥的藥-時關系表達式為：

恒速靜脈滴注時＝0，仍用原式

⒉穩(wěn)態(tài)濃度和平均穩(wěn)態(tài)濃度當連續(xù)多次給藥后，n足夠大時，多劑量函數(shù)式中，則

顯然此時的多劑量函數(shù)式為一常量，此即穩(wěn)態(tài)時的多劑量函數(shù)式。分別代入式⒂或⒃中可得：

靜脈注射時：

血管外給藥時：

以上兩式中，由于僅時間t在每次用藥間隔中從0→τ的范圍變化，血藥濃度都將進入在每次用藥間隔中，恒定在一定范圍內(nèi)波動的穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。τ越大，波動范圍越大。式⒄、⒅則分別為靜脈注射、血管外用藥時，穩(wěn)態(tài)濃度在每次用藥間隔中隨時間變化的表達式。實際工作中，當nτ＝6t_1/2時，血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)濃度的98.4％。故在連續(xù)多劑用藥時，一般認為經(jīng)過6個半壽期以上，即可視做已達穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。此外，無論達穩(wěn)態(tài)否，如果變換劑量，必須再經(jīng)過6個半壽期以上始能進入新的穩(wěn)態(tài)。

靜脈注射時，每次間隔中波動的峰值總是在每次注射完的瞬間（t＝0)，而谷值則在下次注射前（t＝τ)出現(xiàn)，分別代入⒄式可得靜脈注射多劑用藥時

血管外給藥時，每次間隔中，谷濃度也將在下次給藥前。但由于存在吸收，峰濃度將在達峰時間（t’_p)出現(xiàn)。將穩(wěn)態(tài)時多劑量函數(shù)代入前述單劑用藥t_p，求算公式得：

分別以上述t’_p或t＝τ代入⒅式，并且因k_a較大，令e-kaτ→0,可推得血管外給藥的

在TDM工作中，運用式⒆-(22)式，選定間隔時間（τ)，計算劑量，或選定劑量計算nt-family:TimesNewRoman;mso-fareast-font-family:宋體;mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;mso-bidi-language:AR-SA"lang="EN-US">τ，使（C_ss)_max＜最小中毒濃度，而（C_ss)_min＞最小有效濃度，是十分有用且經(jīng)常性的工作。

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（m.payment-defi.com/pharm/

)為穩(wěn)態(tài)時，兩劑用藥間藥-時曲線下面積（AUC)除以間隔時間τ的商值。必須注意，（

)不是（C_ss)_max和（C_ss)_min的算術或幾何平均值。根據(jù)穩(wěn)態(tài)濃度的定義可知，此時兩劑間AUC就為該劑量單劑給藥時的AUC_0→∞。根據(jù)前面學過的公式，可得

靜脈注射：

血管外用藥：

在TDM工作中，對給藥間隔τ不是遠遠長于半壽期，即穩(wěn)態(tài)時血藥濃度波動范圍不是太大，且有效血藥濃度范圍上限與最小中毒濃度有一定差距的藥物，以有效血藥濃度范圍中值或略低定為

，按上式公式制定或調(diào)整用藥方案，是一簡便并且為臨床所能接受的方法。

⒊負荷劑量上面討論中談到，多劑用藥時，無論間隔時間長短，都需經(jīng)過6個以上半壽期才可認為已達穩(wěn)態(tài)。對t_1/2較長或急需迅速發(fā)揮療效的藥物，往往需要使用負荷劑量（X₀^*)。多劑用藥時欲使第一次用藥后即達到穩(wěn)態(tài)濃度，負荷劑量可按下面公式計算（推導從略)。

靜脈注射

血管外用藥

式中X₀為擬使用的固定劑量。若吸收較快，即k_a大，e-kaτ→0,(24)式也可寫做

上述各式中1/（1－e^-kτ)即前述穩(wěn)態(tài)時的多劑函數(shù)式，亦稱蓄積指數(shù)（accumulationindex)，代表穩(wěn)態(tài)時血藥濃度峰值或谷值與首劑用藥時峰值或谷值之比。蓄積指數(shù)實際上反映了達穩(wěn)態(tài)后，每次給藥間隔中任一時點血藥濃度為首劑用藥后同一時點血藥濃度的倍數(shù)。如τ＝t_1/2時，蓄積指數(shù)為2，X₀^*＝2X₀。實際工作中，根據(jù)所需穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平確定的X₀及τ，按上述公式計算出負荷劑量X₀^*首劑使用后，再按X₀及τ，恒量固定間隔用藥，可在負荷劑量使用后即達穩(wěn)態(tài)濃度并維持之，獲得迅速而穩(wěn)定的療效。

三、二室模型一級消除動力學

多室模型和前面討論的單室模型不同，此時存在著由包括血液在內(nèi)的中央室向周邊室分布達到平衡的過程，影響血藥濃度的因素更為復雜，下面以單劑靜脈注射為例，簡介有關藥動學知識。

（一)模式圖和藥-時關系

靜脈注射時，不存在吸收過程，中央室中的藥量或血藥濃度受中央室與周邊室間雙向分布，以及自中央室消除的影響。其模式如圖9-9所示。

x_c中央室藥量

x_p周邊室藥量

v_c中央室分布容積

v_p周邊室分布容積

k₁₀中央室向周邊室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)

k₂₁周邊室向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)

圖9-9 二室分布靜脈注射模式圖

中央室藥量變化的速率微分方程為：

dk_c/dt=k₂₁·x_p-k₂₁·x_c-k₁₀·x_c

對上式積分并引入中央室分布容積Vc，可得中央室（血)藥物濃度隨時間變化的基本表達式：

C＝A·e＋B·e^-βt式(25)

式中α為分布速率常數(shù)，β為消除速率常數(shù)，A、B為經(jīng)驗常數(shù)。四者都是由模式參數(shù)k₁₀、k₁₂、k₂₁組成的混雜參數(shù)（hybridparameters)。存在：

α·β＝k₂₁·k₁₀α＋β＝k₁₀＋k₁₂＋k₂₁

（二)藥動學參數(shù)計算

二室模型靜脈注射藥動學參數(shù)的求算，類似于單室模型血管外用藥，仍采用殘數(shù)法。即因為α＞β,當t充分大時，A·e^-αt→0，則式(25)變?yōu)?/p>

C＝Be^-βt

此即消除相藥-時關系表達式。按前述方法可求得B、β和消除半壽期t_1/2β。將式(25)移項可得：

C－B·e^-αt＝A·e^-αt

令C_r＝C－B·e^-βt，C_r即為消除相以前某時點實測血藥濃度減去消除相該點外推濃度的殘數(shù)。代入上式可得分布相藥-時關系表達式

C_r＝A·e^-αt

同樣可求得A、α和分布半壽期t_1/2α（圖9-10)。

圖9-10 二室模型靜脈注射血藥濃度-時間關系示意圖

再根據(jù)下列公式，可求得各有關藥動學參數(shù)。

中央室表觀分布容積：Vc＝X₀/（A＋B)

周邊室向中央室的轉(zhuǎn)運速率常數(shù)：

自中央室消除的速率常數(shù)：

k₁₀＝α·β/k₂₁

中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的速率常數(shù)：

k₁₂＝（α＋β)－（k₁₀＋k₂₁)

曲線下面積：AUC_0→∞＝A/α+B/β（積分外推法)

周邊室表觀分布容積：V_p＝V_c·k₁₂/k₂₁

總表觀分布容積：

表示體內(nèi)藥量按消除相血藥濃度分布的容積)

穩(wěn)態(tài)表觀分布容積：V_ss＝V_c＋V_p

消除率：Cl＝k₁₀·V_c＝β·V

血管外用藥時，由于存在吸收因素，求算藥動學參數(shù)的基本方法仍為殘數(shù)法，但此時需進行兩次殘數(shù)處理。有關二室模型血管外用藥及二室以上多室模型的藥動學，在TDM的實際工作中很少應用，可參閱有關藥動學專著。

四、非線性動力學

在消除動力學模型中已介紹，當體內(nèi)藥量（血藥濃度)超過機體最大消除能力時，將為恒量消除的零級動力學，而藥量（血藥濃度)降至最大消除能力以下，將轉(zhuǎn)化為恒比消除的一級動力學（圖9-11)。這種存在動力學轉(zhuǎn)換的情況下，藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，故稱非線性動力學（nonlinearpharmacokinetics)消除。若某藥使用的劑量能使其在體內(nèi)的消除由一級動力學轉(zhuǎn)為零級，繼續(xù)使用該劑量，血藥濃度將會出現(xiàn)持續(xù)上升，而不能達到穩(wěn)態(tài)濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現(xiàn)這種情況，是十分危險的。在需進行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。

造成這種藥動學方式轉(zhuǎn)化的原因，主要是體內(nèi)藥量（血藥濃度)超過了機體生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，即出現(xiàn)了飽和代謝，故亦常用描述酶促反應動力學的米氏方程表達非線性動力學消除的速率，即

式中V_m為最大消除速率，K_m為米氏常數(shù)，相當于恰可產(chǎn)生V_m/2時的藥物濃度。當C＜＜K_m時，式(26)可變?yōu)?/p>

dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,則dc/dt=-kC

此即前面已介紹的典型一級消除動力學微分表達式。而當C＞＞K_m時，式(26)可寫作

dC/dt=-Vm

上式為典型的零級消除動力學微分表達式。

由式(26)可推導得非線性動力學消除時的有關藥動學參數(shù)計算公式：

圖9-11 非線性動力學消除血藥濃度-時間關系示意圖

從上述各式中可看出，非線性消除動力學藥物的多數(shù)參數(shù)均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數(shù)。在非線性動力學消除的藥物TDM工作中，V_m和K_m是兩個十分有用的基本常數(shù)。必須注意的是，在藥物體內(nèi)過程中，生物轉(zhuǎn)化能力影響因素多，個體差異尤為顯著，因此V_m和K_m個體差異大。在應用這兩個參數(shù)的群體均值制定的劑量方案，往往不能達到預期效果。對于需長期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個體的V_m和K_m值實屬必要。

不同時點取血測定血藥濃度，依次求得相鄰時點血藥濃度及時間差值△C和△t。將式(26)中的dC/dt視做△C/△t，即消除速率V，而以相應兩時點血藥濃度均值C作為產(chǎn)生相應速率改變的濃度，分別代入式(26)，并取倒數(shù)整理得：