臨床生物化學:第四節(jié)　糖代謝的先天性異常

糖代謝障礙并不都出現(xiàn)血糖濃度異常，本節(jié)簡要闡述糖代謝酶的先天性、遺傳性缺損所致糖代謝異常。

一、糖原代謝先天性異常

最常見的是糖原貯積�。╣lycogenstoragediseases)，這是由于糖原生成和分解的酶系統(tǒng)先天性缺陷所引起的一組糖原合成或分解異常、使糖原在細胞中過多貯積、或糖原分子異常的遺傳性疾病。肝是糖原貯積病的主要受累器官，其次是心臟和肌肉（見表3-5)。

表3-5 各糖原貯積病及其臨床體征

注：※糖原缺乏

由于酶缺陷不同，故糖原貯積病分為許多型。Ⅰ型糖原貯積病是1929年由VonGierke命名，所以也叫VonGierke病，為最常見的糖原貯積病。本型是因肝、小腸粘膜和腎臟的葡萄糖-6-磷酸酶或6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)位酶缺乏所致。前一種酶缺乏為Ⅰa型，后一種酶缺乏為Ⅰb型。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率占人群比例為1/200000。

各型糖原貯積病的預(yù)后及治療各不相同，故有必要對其進行鑒別（見表3-6)。在檢測糖原貯積病時最可靠的方法是用肝或肌肉的活檢標本測定特異酶活性。臨床上有的病人還可見到一種以上缺陷的酶。

二、糖分解代謝途徑的先天異常

糖分解代謝途徑先天代謝異�？捎斜�酮酸激酶缺乏病，丙酮酸脫氫酶缺乏癥和磷酸果糖代謝異常所致惡性發(fā)燒。

（一)丙酮酸激酶（PK)缺乏病

在糖酵解過程中，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸生成烯醇式丙酮酸，同時產(chǎn)生ATP，是酵解途徑產(chǎn)生ATP的反應(yīng)之一，PK缺乏將導致成熟紅細胞缺乏ATP，進而發(fā)生溶血。

表3-6 各型糖原貯積病的特征

注：N-正常；O-陰性；↑-升高；↓降低；±-可疑

網(wǎng)織紅細胞中含有線粒體，故可通過糖有氧氧化產(chǎn)生足量的ATP。而成熟紅細胞中不含線粒體，完全依賴糖酵解供www.med126.com能。紅細胞內(nèi)生成的ATP主要用于維持細胞內(nèi)外的離子梯度，特別是通過Na⁺-K⁺-ATP酶維持細胞內(nèi)外Na⁺、K⁺濃度梯度。這對于維持紅細胞雙凹形狀十分重要。若缺乏ATP，紅細胞將發(fā)生腫脹，易發(fā)生溶血，實驗室檢查可以見到自身溶血試驗陽性。PK的遺傳缺陷是糖酵解途徑中遺傳性缺陷導致溶血性貧血的最多見原因。PK缺陷時，細胞中PK活性僅為正常細胞的5％-25％，故雖然PK缺陷少見，但其造成的溶血性貧血卻對機體危害甚大。

（二)丙酮酸脫氫酶復合物缺乏癥

丙酮酸脫氫酶復合物由丙銅酸脫氫酶、二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙�；�酶、二氫硫辛酸脫氫酶及NAD⁺、FAD、CoASH、焦磷酸硫胺素、硫辛酸三個酶、五個輔助因子組成，其氧化的丙酮酸氧化脫羧生成乙酰輔酶A的反應(yīng)是糖進入三羧酸循環(huán)、徹底氧化成CO₂和水、產(chǎn)生大量ATP的關(guān)鍵。

在兒童中發(fā)現(xiàn)有多種丙酮酸代謝異常的疾病，其中有些是由于丙酮酸脫氫酶復合物中某些組份先天性缺陷所致。該酶復合物中各種亞基（催化亞基和調(diào)節(jié)亞基)都可能發(fā)生先天性缺陷。這些缺陷都可使丙酮酸不能繼續(xù)氧化產(chǎn)生ATP，使腦組織不能有效地利用葡萄糖供能，進而影響了兒童大腦的發(fā)育和功能，嚴重者可導致死亡。

丙酮酸不能進一步氧化，致使患兒血液中乳酸、丙酮酸和丙氨酸的濃度顯著升高，出現(xiàn)慢性乳酸酸中毒。丙酮酸脫氫酶的缺陷可以通過皮膚成纖維細胞培養(yǎng)并進行酶學測定予以測定。此類病人在一定程度上可通過進食生酮食物和限制糖的攝入使病情緩解或得到控制。

（三)磷酸果糖代謝異常

磷酸果糖激酶與果糖-1，6-二磷酸酶是作用相反的一對酶，它們所催化的化學反應(yīng)是糖代謝途徑中的一處無效循環(huán)（又稱底物循環(huán))。

由于酶的遺傳性缺陷，以上無效循環(huán)得不到控制，造成ATP大量分解產(chǎn)熱：ATP＋H₂O→ADP＋Pi＋熱。臨床上可因服用氟烷而誘發(fā)惡性發(fā)燒。

惡性發(fā)燒是一種罕見的遺傳缺陷性疾病，其發(fā)病率占兒童的1/15000，成人的1/50000-1/100000。病人常因服用某種藥物，如吸入氟烷而在幾分鐘內(nèi)突然發(fā)病，表現(xiàn)為體溫驟然升高、代謝性和呼吸性酸中毒，以及高血鉀癥和肌肉強直。人們認為，氟烷可以促進肌肉中上述兩個酶所催化的耗能無效循環(huán)，誘發(fā)惡性發(fā)燒的產(chǎn)生。

三、其它糖代謝異常

（一)紅細胞中6-磷酸葡萄糖脫氫酶遺傳缺陷或變異

6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD)催化6-磷酸葡萄糖脫氫生成6-磷酸葡萄內(nèi)脂，脫下的氫由NADP接受。此步反應(yīng)是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵部位，所產(chǎn)生的NADPH在維持紅細胞的正常形態(tài)與功能方面起了重要作用。

G-6-PD缺乏病是伴性遺傳性疾病，臨床并不罕見。女性雜合子含有兩族紅細胞：一族酶活性正常，另一族缺乏G-6-PD。輕型G-6-PD缺乏病人紅細胞中G-6-PD活性比正常人低10倍。在一般情況下磷酸戊糖途徑提供的NADPH還能維持還原型谷胱甘肽的水平，保證紅細胞的正常形態(tài)與功能。當紅細胞中NADPH的需要量增加，如服用抗瘧疾藥撲瘧喹啉時，正常人不會有什么危害，而G-6-PD缺乏病人紅細胞中磷酸戊糖途徑的代謝速度則不能相應(yīng)增加，提供的NADPH不能保證維持還原型谷胱甘肽所應(yīng)有的水平，可引起嚴重的溶血性貧血，俗稱蠶豆黃。

（二)先天性家族性非溶血性黃疸

人類先天性家族性非溶血性黃疸（Grigler-Najjar綜合征)是由于缺乏UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，使膽紅素不能與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素，使膽紅素以不易運輸和排泄的游離形在體內(nèi)堆積所致的先天性疾病。

正常人通過糖醛酸途徑產(chǎn)生葡萄糖醛酸，后者在UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與內(nèi)源性如類固醇、膽紅素和外源性如藥物等物質(zhì)結(jié)合，生成相應(yīng)的葡萄糖苷酸化合物。結(jié)合型的葡萄糖苷酸化合物具有較強的酸性，在生理pH下有較高的溶解度，易于運輸排泄。這在體內(nèi)類固醇激素的滅活和膽紅素的代謝，以及許多生物轉(zhuǎn)化作用中具有重要意義。而病人因先天缺乏此酶，使其不但對膽紅素代謝造成異常，同時也缺乏結(jié)合外源性物質(zhì)生成葡萄糖苷酸化合物的能力。

（三)果糖代謝異常

果糖是食物中糖的一部分，主要來自蔗糖。從腸道吸收的果糖大部分在肝內(nèi)通過1-磷酸果糖（F-1-P)途徑代謝。代謝途徑見圖3-9。果糖代謝障礙是因與果糖代謝有關(guān)的酶缺乏所致。

圖3-9 果糖代謝途徑

1.實質(zhì)性果糖尿（essentialfructosuria)又稱為原發(fā)性果糖尿癥，它是由于果糖激酶缺乏所引起的常染色體隱性遺傳疾病。正常人血中果糖比葡萄糖代謝快，其半壽期果糖為20分鐘，葡萄糖為45分鐘一次服用50g果糖后，通常在2小時之內(nèi)血中果糖濃度就降至空腹水平（0-0.44mmol/L)。果糖激酶缺乏者一次服用50g果糖后，病人血中果糖濃度異常高，2小時內(nèi)果糖仍未消失，并出現(xiàn)果糖尿。此型果糖尿又稱為Ⅰ型果糖尿。病人無低血糖表現(xiàn)，這是因為病人機體內(nèi)葡萄糖與乳糖代謝均正常。

2.果糖不耐受（fructoseintolerance)此病為常染色體隱性遺傳性疾病，雜合子無癥狀。多數(shù)病人在斷奶后給予蔗糖飲食時才發(fā)病，嚴重病例可致死亡。有些病例可由于手術(shù)前后給予果糖或靜脈注射山梨醇引起嚴重肝、腎損傷時才發(fā)現(xiàn)。

果糖不耐受癥的臨術(shù)表現(xiàn)可明顯m.payment-defi.com/zhicheng/不同。在嬰兒可表現(xiàn)為嘔吐、進食少、肝大、精神淡漠、生長停滯等。病人尿分析有果糖、葡萄糖等還原物質(zhì)，多數(shù)病人有蛋白尿、非特異的氨基酸尿以及血漿轉(zhuǎn)酶活性增高。有的病兒伴有其它肝、腎損害指標。在大齡兒童或成人則無癥狀，只在進甜食后，可有腹部不適、嘔吐或腹瀉。果糖不耐受的一個重要特征是服用果糖后出現(xiàn)嚴重的低血糖，病人即使肝糖原儲備豐富也會在此時發(fā)生低血糖，這是由于過量的1-磷酸果糖抑制了肝磷酸化酶所致。

此癥是由于1-磷酸果糖醛縮酶（醛縮酶B)缺陷引起，病人肝內(nèi)1-磷酸果糖醛縮酶活性幾乎完全缺失，而1，6-二磷酸果糖醛縮酶活性降低50％以上，造成肝內(nèi)1-磷酸果糖的堆積及Pi和ATP的消耗。由于Pi大量消耗，肝線粒體氧化磷酸化減少，造成ATP缺乏。后者缺乏使肝細胞ATP依賴性離子泵功能障礙，膜內(nèi)外離子梯度不能維持，細胞腫脹，細胞內(nèi)容物外溢。

3.1，6-二磷酸果糖酶缺乏癥此癥為常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒時發(fā)病。病兒表現(xiàn)為肌無力、嘔吐、嗜睡、生長停滯和肝腫大等，感染可促使急性發(fā)作。若不治療，在嬰兒期就可死亡。

實驗室檢查可見空腹血糖低，即空腹性低血糖、酮血癥、乳酸血癥和血漿丙氨酸水平增高。診斷依據(jù)低血糖癥，確診需用肝、腎、腸活檢標本測定該酶活性。

治療主要通過食物療法，食含果糖少的食物，少吃多餐，避免饑餓，一般療效還可以，預(yù)后尚可。

5.半乳糖血癥半乳糖在體內(nèi)的正常代謝途徑如圖3-10所示。

影響半乳糖利用的各種因素均可引起半乳糖血癥（galactosemia)，但遺傳性半乳糖血癥主要有兩種。

1-磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶所致的半乳糖癥是最多見的遺傳性半乳糖血癥，其為常染色體隱性遺傳疾病。患者半乳糖代謝終止于1-磷酸半乳糖階段。雜合子病人此酶僅活性低下，但如果不持續(xù)服用半乳糖飲食，酶活性還可以維持健康。而純合子病人此酶完全缺乏，如食用富含半乳糖的食物，病人會出現(xiàn)嚴重病變，甚至死亡。如果及時停用含半乳糖的食物，病人除智力障礙外，其他的各種癥狀均可消失。此型半乳糖血癥臨床表現(xiàn)為生長停滯，喂奶后嘔吐和腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、溶血、肝大、智力障礙，檢查中可見患兒血清半乳糖水平明顯升高，尿中出現(xiàn)半乳糖，紅細胞中1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏。患兒進食半乳糖或乳糖后，常伴有低血糖和高半乳糖血癥。

圖3-10 半乳糖代謝途徑

另一種遺傳性半乳糖血癥是由于半乳糖激酶缺乏所致，此型癥狀較輕，新生兒期不表現(xiàn)癥狀，往往發(fā)生白內(nèi)障后才被確診。

半乳糖血癥的危害不是由于缺乏某種必需物質(zhì)，而是由于產(chǎn)生毒性物質(zhì)所致。半乳糖還原產(chǎn)物－半乳糖醇，在細胞內(nèi)高濃度，如貯積于晶體，將吸收水進入晶體，造成晶體腫脹、混濁，引起白內(nèi)障。此外1-磷酸半乳糖可能是某些毒性物質(zhì)的前體，或者高濃度時本身就具有毒性作用。體外實驗已證實，1-磷酸半乳糖可抑制磷酸葡萄糖變位酶和G-6-P酶的活性。

（四)粘多糖沉積癥

因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙，將導致產(chǎn)生各種類型的粘多糖沉積癥（mucopo-lysaccharidoses)。其特征是過多的寡聚糖堆積與排泄。由表3-7可知，各型粘多糖沉積癥的代謝基礎(chǔ)相似，但遺傳類型和臨床表現(xiàn)各不相同。

表3-7 粘多糖沉積癥的酶缺陷

注：MPS－粘多糖沉積癥DS－磷酸皮膚素

HS－硫酸乙酰肝素CD－硫酸軟骨素

KS－硫酸角質(zhì)素

遺傳性粘多糖沉積癥約占出生嬰兒的1/30000。