藥物不良反應(yīng)宏觀評(píng)價(jià)方法

藥物不良反應(yīng)宏觀評(píng)價(jià)方法

　　藥物不良反應(yīng)的宏觀評(píng)價(jià)是指通過(guò)運(yùn)用流行病學(xué)的研究手段和方法來(lái)驗(yàn)證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說(shuō)。常用的流行病評(píng)價(jià)方法有病例對(duì)照研究（A3-4)及隊(duì)列研究。（A3-5) 前者是已知結(jié)果（即發(fā)生了某不良反應(yīng)后)，追查由某藥物引起的可能性大��；后者是對(duì)研究對(duì)象追蹤觀察一段時(shí)間，比較暴露于藥物的研究對(duì)象中不良反應(yīng)的發(fā)生率是否較不暴露于藥物的研究對(duì)象更高。顯然，隊(duì)列研究的結(jié)果更具可信性。

　　但無(wú)論是病例對(duì)照研究還是隊(duì)列研究，即使當(dāng)研究結(jié)果檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，在下因果關(guān)系的結(jié)論時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其是病例對(duì)照研究。提出不良事件與藥物相關(guān)的假設(shè)的方法有：

　　差異法（A4-2-1)、協(xié)同法（A4-2-2)、共變法（A4-2-3)、類比法（A4-2-4)、排除法（A4-2-5)。

　　由于臨床的復(fù)雜性，采用個(gè)案藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷方法所確定的藥物與某不良反應(yīng)之間對(duì)應(yīng)的因果關(guān)系，有時(shí)僅僅反映了該病例本身，具有特殊性，一般不能推廣到其他病人。如果這種病例報(bào)道多了，通常，從中可形成藥物與某不良反應(yīng)之間的因果假設(shè)，但仍不能肯定，有待通過(guò)嚴(yán)密的流行病學(xué)設(shè)計(jì)，調(diào)查研究，對(duì)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證或駁斥。即使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有意義，在下肯定結(jié)論時(shí)仍應(yīng)謹(jǐn)慎，尚應(yīng)符合流行病學(xué)的因果判斷原則（A4-2-6)www.med126.com

　�。ˋ4-2-1)差異法

　　差異法也稱求異法，就是從相同中尋找不同的因素，這種不同的因素就有可能是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如有一人群患有心律失常，當(dāng)應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心律失常藥物無(wú)效時(shí)，停藥后又改用胺碘酮，結(jié)果有部分患者不僅原有的心律失常未得到控制，卻又發(fā)生了扭轉(zhuǎn)性室速。同屬一組人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假設(shè)胺碘酮會(huì)引起扭轉(zhuǎn)性室速。據(jù)此，便可再作進(jìn)一步的分析性研究。又如尼姑極少發(fā)生宮頸癌，她們與普通婦女的差異在于性生活，所以懷疑性生活紊亂是否與宮頸癌有關(guān)。

　　（A4-2-2)協(xié)同法

　　協(xié)同法也稱求同法。如果在不同的時(shí)間、不同的空間或不同人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的人群中的某些人出現(xiàn)了同一種醫(yī)學(xué)事件，就可以采用這一方法提出假設(shè)。如某地春節(jié)期間發(fā)生百余名癥狀相同的不明疾病，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病人均有吃涮羊肉的經(jīng)歷，后來(lái)證明所吃的羊肉有旋毛蟲寄生。

　　（A4-2-3)共變法共變法又稱相偕變異法。如果某種醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生頻率隨著某種客觀因素的數(shù)量變動(dòng)成正比地相應(yīng)變動(dòng)，那么，這種數(shù)量變動(dòng)的客觀因素就可能是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。轟動(dòng)全世界的“反應(yīng)停事件”就是通過(guò)這一方法提出假設(shè)的，研究者們巧妙地將相關(guān)年代反應(yīng)停的市場(chǎng)銷售信息與醫(yī)學(xué)事件聯(lián)系起來(lái)，繪出一個(gè)銷售總量與病例數(shù)的時(shí)間分布曲線圖。從兩條曲線的平行起落關(guān)系說(shuō)明了短肢畸形與反應(yīng)停的緊密關(guān)系，于是很有把握地提出了假設(shè)。這種把藥物市場(chǎng)信息引人藥物流行病學(xué)研究的方法，正在被越來(lái)越多的人們所采用。

　�。ˋ4-2-4)類比法

　　類比法又稱類推法。這種方法是把原因不明的醫(yī)學(xué)事件和另一已十分清楚的客觀因素進(jìn)行比較，如有相似之處，說(shuō)明這種客觀因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如瑞氏綜合征（Reye‘s syndrome)，雖然從幾項(xiàng)病例研究中，能了解到服用阿司匹林的兒童中有一部分（報(bào)道的比例不等)有該綜合征的表現(xiàn)，但以此提出假設(shè)，其理由是不夠充分的，后來(lái)有人發(fā)現(xiàn)水楊酸中毒的臨床和組織學(xué)改變很類似該綜合征，于是通過(guò)邏輯推理提出了假設(shè)。

　�。ˋ4-2-5)排除法排除法也是一種邏輯推理方法。這種方法是在許多條件相同的人群中采取排除方法，對(duì)已知不可能引起某種醫(yī)學(xué)事件的因素逐一排除，最后保留下來(lái)而沒有任何排除依據(jù)的某一因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如1972年在湖北某農(nóng)村地區(qū)有些夫婦不生孩子，經(jīng)對(duì)這一人群進(jìn)行調(diào)查，把生理性不育或曾作節(jié)育術(shù)和眼用避孕藥的夫婦除外，發(fā)現(xiàn)余下的不育夫婦并未服用過(guò)影響生育的任何藥物，唯獨(dú)值得注意的是，這些夫婦有吃生棉油的現(xiàn)在史。后經(jīng)研究證實(shí)生棉油中的棉酚有殺滅精子的作用并影響男、女雙方生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育。

　�。ˋ4-2-6) 流行病學(xué)的因果判斷原則

　　任何因果關(guān)系必有其內(nèi)在聯(lián)系，而內(nèi)在聯(lián)系是靠一些相關(guān)因素連結(jié)起來(lái)的。因此，在判定因果關(guān)系時(shí)一定要以這些相關(guān)因素作依據(jù)，也就是說(shuō)，首先要考慮假設(shè)的“因”與實(shí)際上的“果”之間是否存在著相關(guān)性。

　　聯(lián)系的強(qiáng)度

　　毫無(wú)疑問(wèn)，聯(lián)系的強(qiáng)度越大，形成因果關(guān)系的可能性也越大。要知聯(lián)系的強(qiáng)度如何，必須借助于流行病學(xué)方法，從而形成藥物流行病學(xué)自身的思維和實(shí)施方法，隨著我國(guó)藥物流行病學(xué)工作的向前推進(jìn)，其方法也必將逐步充實(shí)和完善。www.med126.com

　　評(píng)估因果聯(lián)系的強(qiáng)度，可以通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)度（RR)和比值比（OR)來(lái)表達(dá)，RR是藥物暴露組ADR的危險(xiǎn)度（發(fā)生率)除以非暴露組ADR的危險(xiǎn)度（發(fā)生率)。例如在一組接受指定藥物的病人中觀察到12／1000人年發(fā)生某種醫(yī)學(xué)事件，另一組未接受同一藥物的病人僅觀察到2／1000人年，按上法相除得6.這并非表示事件的發(fā)生如何頻繁，而只說(shuō)明暴露組出現(xiàn)事件的頻率是非暴露組的6倍。

　　如因選擇性偏倚而不能計(jì)算出測(cè)定RR所必須的頻率或出現(xiàn)無(wú)相關(guān)的假象時(shí)，為了測(cè)定RR的估計(jì)值，可以應(yīng)用OR.當(dāng)暴露組病人的ADR的出現(xiàn)率逐漸下降到罕見水平時(shí)，OR就越來(lái)越接近RR，大于1的值表示與藥物暴露有關(guān)的危險(xiǎn)度上升，小于1則表示下降。

　　劑量效應(yīng)關(guān)系

　　劑量增加的意義并非僅指投與病人用藥量的實(shí)際增加，而是以3個(gè)途徑表達(dá)出來(lái)的：①投與了增大的藥量；②個(gè)體存在較大的生物利用度；③用藥時(shí)間持續(xù)延長(zhǎng)。以上任何一種或一種以上的途徑都代表著加大了的用藥劑量。當(dāng)我們?cè)诩哟罂梢伤幬飫┝康耐瑫r(shí)，其危險(xiǎn)度也隨之上升，就可以說(shuō)這種現(xiàn)象具有劑量效應(yīng)關(guān)系。如果能以劑量效應(yīng)曲線顯示出效應(yīng)隨劑量增加而加大的生物學(xué)階梯圖象，就說(shuō)明可能存在因果聯(lián)系。確定實(shí)際的暴露劑量既不能唯一依據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)的記錄，也不能僅憑病歷記載和處方檢索，因?yàn)椴∪说囊缽男圆患押芸赡茉斐蓜┝吭黾拥募傧�。除非有客觀證據(jù)能說(shuō)明病人確實(shí)攝取了處方的加大劑量，否則，劑量效應(yīng)關(guān)系是難以成立的。但當(dāng)尚未肯定劑量效應(yīng)關(guān)系時(shí)，并不一定就能排除可能存在的因果關(guān)系，因?yàn)榱啃шP(guān)系并不是因果關(guān)系的唯一依據(jù)。

　　聯(lián)系的一致性

　　如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中對(duì)某一藥物引起某醫(yī)學(xué)事件所進(jìn)行的研究均能獲得類似的結(jié)果，就會(huì)增加這種聯(lián)系的可靠性程度。這種在聯(lián)系上的一致性就是因果聯(lián)系的可重復(fù)性；當(dāng)一研究結(jié)果不具有可重復(fù)性時(shí)，其結(jié)果可能就屬于假陽(yáng)性。

　　當(dāng)某一可疑藥物導(dǎo)致某種醫(yī)學(xué)事件的因果聯(lián)系被不同的研究者評(píng)估時(shí)，由于各個(gè)研究者考，試大網(wǎng)站收集所征集到的病例數(shù)太少，可能造成研究結(jié)果互不一致，或者把握度（檢驗(yàn)效能)不足以證實(shí)是否存在因果聯(lián)系。此時(shí)，如能利用meta-ana1ysis方法進(jìn)行分析，往往可獲得符合客觀情況的結(jié)果。

　　聯(lián)系的特異性

　　所謂聯(lián)系的特異性指的是某種藥物只會(huì)引起某種醫(yī)學(xué)事件，而別的藥物則不然。例如反應(yīng)停致短肢畸形，氯碘羥喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。

　　有因必有果，有果必有因，當(dāng)病例符合時(shí)，可加強(qiáng)事件原因推斷的說(shuō)服力醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站m.payment-defi.com，但當(dāng)不存在聯(lián)系的特異性時(shí)也不可就因此而排除因果聯(lián)系。因?yàn)榇朔N特異性不可能使每一例藥物暴露者都因應(yīng)用某一特定藥物而出現(xiàn)同一種醫(yī)學(xué)事件；也就是說(shuō)特異性不可能出現(xiàn)在所有藥物暴露者身上，就象反應(yīng)停不可能使每一位懷孕早期用藥的孕婦都生下短肢畸形嬰兒一樣。

　　聯(lián)系的時(shí)間性

　　先因后果，聯(lián)系的時(shí)間性不僅指“因”必在“果”之前，而且還表示在藥物暴露后的一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)醫(yī)學(xué)事件這一明確的事實(shí)。以氯碘羥喹所致的SMON為例，本來(lái)是因有腹痛、腹瀉才服用該藥的，而在服后不久或間隔數(shù)日之后又出現(xiàn)了劇烈的腹痛和腹瀉。事發(fā)的早期，難以和疾病本身的癥狀相區(qū)別，至于伴有的神經(jīng)癥狀就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羥喹致SMON的假設(shè)后，就注意到暴露者的醫(yī)學(xué)事件都是在一定時(shí)段內(nèi)發(fā)生的，說(shuō)明了聯(lián)系的時(shí)間性。反應(yīng)停事件則具有更獨(dú)特的時(shí)間聯(lián)系：①只有在早孕4～8周內(nèi)服藥才有導(dǎo)致短肢畸形的可能；②實(shí)際上母親眼藥后不久就已形成了胎兒畸形，早產(chǎn)或足月產(chǎn)下的畸形嬰兒只不過(guò)是事實(shí)的延后出現(xiàn)而已。

　　聯(lián)系的合理性

　　所謂聯(lián)系的合理性是指從醫(yī)學(xué)和生物學(xué)角度衡量，因果聯(lián)系的判斷是合理的，符合科學(xué)邏輯的。例如反應(yīng)停所致短肢畸形都是在懷孕早期眼藥后所形成的，而這一段時(shí)間正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羥喹致SMON有服藥后舌著綠色，尿、糞色亦然的現(xiàn)象，后經(jīng)檢驗(yàn)此著色物質(zhì)正是致病的氯碘羥喹的三價(jià)鐵絡(luò)合物。