抗瘧藥—2015年藥物化學(xué)知識(shí)點(diǎn)詳解
青蒿素(Artemisinin)是我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從菊科植物黃花蒿(Aremisia annua Linn)提取的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物。
青蒿素結(jié)構(gòu)中含有過(guò)氧鍵，遇碘化鉀試液氧化析出碘，加淀粉指示劑，立即顯紫色。青蒿素含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，加氫氧化鈉水溶液加熱后水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸鐵。青蒿素在體內(nèi)的代謝物為雙氫青蒿素、脫氧雙氫青蒿素、3α-羥基脫氧雙氫青蒿素和9，10-二羥基雙氫青蒿素。
青蒿素具有十分優(yōu)良的抗瘧作用，為一高效、速效的抗瘧藥，包括對(duì)氯喹有耐藥性的惡性瘧原蟲感染也有效。本品主要對(duì)間日瘧、惡性瘧、搶救腦型瘧效果良好，但復(fù)發(fā)率稍高。其口服活性低、溶解性小。
青蒿素的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，內(nèi)過(guò)氧化物對(duì)活性存在是必需的，脫氧青蒿素(雙氧橋被還原為單氧)，完全失去抗瘧活性。雖然內(nèi)過(guò)氧化結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)生抗瘧活性是必需的，但只有內(nèi)過(guò)氧化物還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，青蒿素抗瘧活性的存在歸于內(nèi)過(guò)氧化物一縮酮一乙縮醛一內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。經(jīng)進(jìn)一步的研究認(rèn)為，疏水基團(tuán)的存在和過(guò)氧化橋的位置對(duì)其活性至關(guān)重要。
將青蒿素c-10羰基還原得到二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)，其抗鼠瘧比青蒿素強(qiáng)l倍，為青蒿素在體內(nèi)還原代謝物。二氫青蒿素經(jīng)醚化得蒿甲醚、蒿乙醚。
蒿甲醚(Artemether)為對(duì)青蒿素進(jìn)行改造得到的半合成抗瘧藥物，本品有兩種構(gòu)型，即a型和 J8型。α型為黏性油，固化后的熔點(diǎn)為97～100%;盧型為無(wú)色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)86～88℃。臨床上使用為α型和盧型的混合物，但以β型為主，在油中的溶解度比青蒿素大。[α]D25+168°～173°。
本品對(duì)瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲，與氯喹幾乎無(wú)交叉耐藥性，特別是對(duì)耐氯喹的惡性瘧也顯較強(qiáng)的活性�？汞懽饔幂^青蒿素強(qiáng)l0～20倍。在體內(nèi)的主要代謝物為脫醚甲基生成雙氫青蒿素。
依據(jù)2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設(shè)想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均對(duì)瘧疾具有較好的預(yù)防和治療作用。
乙胺嘧啶(Pyrimethamine)為二氫葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細(xì)胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。
乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧及間日瘧原蟲紅細(xì)胞前期有效，常用作病因性預(yù)防藥。其特點(diǎn)是作用持久，服藥一次作用可維持一周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來(lái)國(guó)外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成復(fù)合制劑，起到雙重抑制作用。
此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，故可阻斷傳播。臨床上用于預(yù)防瘧疾和休止期抗復(fù)發(fā)治療。
乙胺嘧啶治療量使用時(shí)，通常口服毒性很低，應(yīng)用安全。長(zhǎng)期大量應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞缺乏癥等。但如定期檢查血常規(guī)，及早停藥，可自行恢復(fù)。給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能。
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