硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見(jiàn)，檢測(cè)這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積�，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)，3435CC基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個(gè)體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個(gè)體提高了20%。
3.藥物靶標(biāo)和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個(gè)體對(duì)β 腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一，另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì) β 腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗(yàn)表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時(shí)在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì) ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無(wú)改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對(duì)四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等醫(yī)學(xué).全.在.線m.payment-defi.com。
上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時(shí)，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)這種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時(shí)，不同個(gè)體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異;相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點(diǎn)基因發(fā)生變異，則不同作用位點(diǎn)基因型個(gè)體即使面對(duì)同一種藥物血漿濃度，也會(huì)發(fā)生作用位點(diǎn)基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個(gè)體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的變異，同時(shí)又有藥物作用位點(diǎn)基因的變異，其聯(lián)合影響就會(huì)引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實(shí)現(xiàn)由 “對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”，即給藥方案?jìng)�(gè)體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。
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