5. 多劑量給藥
6. 單室模型靜脈注射
二、達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式
三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度
穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度（C∞)max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（C∞)max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時(shí)的一個劑量間隔內(nèi)（即從0→τ)的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時(shí)間τ的比值。
（一)單室模型靜脈注射
單室模型藥物靜脈注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為
從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時(shí)間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。
（二)單室模型血管外給藥
根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：
五、首劑量與維持劑量
在多劑量給藥時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時(shí)間，因此希望第一次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。
2. 非線性藥物動力學(xué)和統(tǒng)計(jì)矩法
一、非線性藥物動力學(xué)
線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積與劑量成正比等。
非線性動力學(xué)是在藥物濃度超過某一界限時(shí)，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的。可以用描述酶的動力學(xué)方程式即著名的米氏方程（Michaelis-Menten)來進(jìn)行研究。
該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進(jìn)行，所以這些過程具有專屬性強(qiáng)的特點(diǎn)。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動力學(xué)特征。
3. 生物利用度和藥物動力學(xué)模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度（bioavailability)是指制劑中的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。
藥物制劑的生物利用度是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是新藥研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進(jìn)行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
（一)吸收速度
①可用血藥濃度-時(shí)間曲線上到達(dá)峰濃度的時(shí)間達(dá)峰時(shí)（tmax)來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得Ka。
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對時(shí)間作圖法)，本法適用與單室模型，其公式為：
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對數(shù)-時(shí)間作圖法)，本法適用于雙室模型。
（二)吸收程度
吸收程度的測定可用試驗(yàn)制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積（AUC)，
1．絕對生物利用度（absolute bioavailability)
AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。
2．相對生物利用度（relative bioavailability)
AUC試驗(yàn)為試驗(yàn)樣品血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，AUC參比為標(biāo)準(zhǔn)制劑血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。
AUC的求法：
（三)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則
1．物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強(qiáng)；②靈敏度高；③精密度好；④準(zhǔn)確度高；⑤標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個待測的濃度范圍，不得外推。
2．普通制劑
1)研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10%。受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗(yàn)前兩周至試驗(yàn)期間停用一切藥物，試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少18~24例。
2)參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時(shí)道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時(shí)，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3)試驗(yàn)制劑 試驗(yàn)制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。
4)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 對于一個受試制劑，一個標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑試驗(yàn)，通常采用雙周期交*隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個試驗(yàn)周期至少要間隔活性物的7~10個半衰期，通常為1周。
一個完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個時(shí)相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)，總采樣點(diǎn)不少于11個點(diǎn)，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個點(diǎn)，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個點(diǎn)，如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3~5個半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10~1/20。
5)服藥劑量的確定 在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床最大用藥劑量。受試制劑的標(biāo)準(zhǔn)參與制劑最好為等劑量。
6)研究過程 受試者禁食過夜受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食。
7)藥物動力學(xué)分析 主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t1/2)、峰濃度（Cmax)、達(dá)峰時(shí)間（tmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC。Cmax 、tmax應(yīng)采用實(shí)測值，不得內(nèi)推。
8)生物利用度的計(jì)算 生物利用度F應(yīng)用個受試者的AUC0~∞分別計(jì)算，并求出其均值±SD。
9)生物利用度與生物等效性評價(jià) 受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。
3．緩釋、控釋制劑
1)單劑量、雙周期交*試驗(yàn)
2)多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究
第十七章藥物制劑的配伍變化與相互作用
重點(diǎn)內(nèi)容
藥物制劑的配伍變化
次重點(diǎn)內(nèi)容
注射劑的配伍變化
考點(diǎn)摘要
本章為本書新增章
一、物理配伍變化【掌】
1．析出沉淀或分層
2．潮解、液化和結(jié)塊
3．分散狀態(tài)或粒徑變化
二、化學(xué)的配伍變化【掌】
1．變色
2．混濁和沉淀
3．產(chǎn)氣
4．分解破壞、療效下降
5．發(fā)生爆炸三、藥理的配伍變化【掌】：
指藥物配伍使用后，在體內(nèi)過程中相互作用影響，造成的藥理作用變化。
四、注射液配伍變化的主要原因【熟】
1．溶劑組成改變
2．pH值改變
3．緩沖劑
4．離子作用
5．直接反應(yīng)
6．鹽析作用
7．配合量
8．混合的順序
9．反應(yīng)時(shí)間
10．氧與二氧化碳的影響
11．光敏感性
12．成分的純度
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)歷年考題
A型題
1．大多數(shù)藥物吸收的機(jī)理是
A．逆濃度關(guān)進(jìn)行的消耗能量過程
B．消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程 ．
C．需要載體，不消耗能量的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
D．不消耗能量，不需要載體的高濃度向低濃度側(cè)的移動過程
E．有競爭轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象的被動擴(kuò)散過程
(答案D)
2．不影響藥物胃腸道吸收的因素是
A．藥物的解離常數(shù)與脂溶性 B．藥物從制劑中的溶出速度
C．藥物的粒度 D．藥物旋光度
E．藥物的晶型
(答案D)
3．不是藥物胃腸道吸收機(jī)理的是
A．主動轉(zhuǎn)運(yùn) B．促進(jìn)擴(kuò)散
c．滲透作用 D．胞飲作用 ， ‘
E．被動擴(kuò)散
(答案C)
4．下列哪項(xiàng)符合劑量靜脈注射的藥物動力學(xué)規(guī)律
A．平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是(Css)max與(css)min的算術(shù)平均值
B．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)每個劑量間隔內(nèi)的AUC等于單劑量給藥的AUC
c．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)每個劑量間隔內(nèi)的AUC大于單劑量給藥的AUC
D．達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的累積因子與劑量有關(guān)
E．平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是(css)max與(Css)min的幾何平均值
(答案B)
5．測得利多卡因的消除速度常數(shù)為0．3465h～，則它的生物半衰期
A．4h B．1．5h C．2．0h D．O．693h E．1h (答案C)
6．下列有關(guān)藥物表觀分布溶積的敘述中，敘述正確的是
A．表觀分布容積大，表明藥物在血漿中濃度小
B．表觀分布容積表明藥物在體內(nèi)分布的實(shí)際容積
C．表觀分布容積不可能超過體液量
D．表觀分布容積的單位是“升／小時(shí)”
E．表現(xiàn)分布容積具有生理學(xué)意義 (答案A)
提示：本章概念與公式眾多，多不好理解，表觀分布溶積的概念和計(jì)算是其中最易懂且最容易考到的。
7．靜脈注射某藥，X0=60rag，若初始血藥濃度為15ug／ml，其表觀分布容積V為
A．20L B．4ml c．30L D．4L E．15L (答案D)
8．下列有關(guān)生物利用度的描述正確的是
A．飯后服用維生素B2將使生物利用度降低
B．無定形藥物的生物利用度大于穩(wěn)定型生物利用度
C．藥物微粉化后都能增加生物利用度
D．藥物脂溶性越大，生物利用度越差 E．藥物水溶性越大，生物利用度越好
(答案B)
9．地高辛的半衰期為40．8h，在體內(nèi)每天消除剩余量百分之幾
A．35．88％ B．40．76％ C．66．52％D．29．41％ E．87．67％ (答案A)
利用一級藥物動力學(xué)進(jìn)行半衰期、消除速率常數(shù)、藥的保質(zhì)期、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等靜
算，是考試中為數(shù)不多的可以出計(jì)算題的考點(diǎn)之一。
10．假設(shè)藥物消除符合一級動力學(xué)過程，問多少個tl／2藥物消除99．9％
A．4h／2 B．6tl／2 C．8tl／2 D．10h／2 E．12h／2(答案D)
B型題[1-5]
A．藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴(kuò)散
B．需要能量
c．借助于載體使非脂溶性藥物由高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域擴(kuò)散
D．小于膜孔的藥物分子通過膜孔進(jìn)入細(xì)胞膜
E．粘附于細(xì)胞膜上的某些藥物隨著細(xì)胞膜向內(nèi)凹陷而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)
1．促進(jìn)擴(kuò)散
2．胞飲作用
3．被動擴(kuò)散
4．主動轉(zhuǎn)運(yùn)
5．膜孔傳運(yùn)
(答案CEABD)
提示：掌握生物藥劑學(xué)中各種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。
生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)歷年考X型題
X型題
1．下述制劑中屬速效制劑的是
A．異丙基腎上腺素氣霧劑 B．硝苯地平控釋微丸 c．腎上腺素注射劑D．硝酸甘油舌下片 E．磺胺嘧啶混懸劑(答案ACD)
2．影響胃排空速度的因素是
A．空腹與飽腹 B．藥物因素
c．食物的組成和性質(zhì) D．藥物的多晶型
E．藥物的油水分配系數(shù)(答案ABC)
3．某藥肝臟首過作用較大，可選用適宜的劑型是
A．腸溶片劑 B．舌下片劑
C．口服乳劑D．透皮給藥系統(tǒng)
E．氣霧劑
(答案BDE)
4．下述制劑中屬于速釋制劑的有
A．氣霧劑 B．舌下片
C．經(jīng)皮吸收制劑 D．鼻粘膜給藥
E．靜脈滴注給藥
(答案ABDE)
5．與藥物吸收有關(guān)的生理因素是
A．胃腸道的PH值B．藥物的pKa
c．食物中的脂肪量 D．藥物的分配系數(shù)
E．藥物在胃腸道的代謝 (答案ACE)
[歷年所占分?jǐn)?shù)]生物藥劑學(xué)3分——6分。藥物動力學(xué)2分——2．5分
