二、對膽鹼能受體的作用
�。ㄒ�)通過Ach對受體的間接作用
1．膽堿能受體：早先，蛙心灌注實(shí)驗(yàn)證明Ach是一種神經(jīng)介質(zhì)，它在體內(nèi)與受體結(jié)合產(chǎn)生作用。已有幾種方法可以分離這種受體，并證明它們是位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)。經(jīng)分離測得溶解狀態(tài)的膽堿能受體蛋白質(zhì)分子量為42000，它由數(shù)個(gè)亞單位構(gòu)成，但對這些亞單位結(jié)構(gòu)類型還有不同的看法，因此受體有不同的分子量。經(jīng)推算，骨骼肌的單條纖維上平均有4.7×107個(gè)受體，每個(gè)運(yùn)動(dòng)終板上平均有3×106～3×107個(gè)受體。根據(jù)放射性箭毒結(jié)合受體的位點(diǎn)數(shù)目，推算受體的全部表面積還不到終板表面積的1％。當(dāng)一個(gè)生理效應(yīng)產(chǎn)生的時(shí)，僅是其中的一小部分受體發(fā)生興奮。實(shí)驗(yàn)證明，阻斷50％的膽堿能受體不會影響生理功能，阻斷70％時(shí)，功能才會受到明顯影響。
乙酰膽堿受體分兩類，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體（M－AchR，簡稱M受體)和煙堿樣乙酰膽堿受體（N－AchR，簡稱N受體)。
（1)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體：該受體能為Ach所興奮，也能為毒蕈堿所激動(dòng)。類似作用激動(dòng)劑有毛果蕓香堿、檳榔堿、氧化震顫素等。M受體主要分布在外周副交感節(jié)后纖維所支配的平滑肌和腺體包括汗腺上；在中樞則主要分布于大腦皮層錐體細(xì)胞。其典型特點(diǎn)是可被阿托品及其同類化合物東莨菪堿、樟柳堿及二苯羥乙酸－3－喹嚀環(huán)酯所阻斷。
�。�2)煙堿樣乙酰膽堿受體：也能被Ach所興奮，同樣也可被低濃度煙堿所激動(dòng)（高濃度被阻斷)。N受體主要分布在骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭、植物神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)等突觸后膜上。在中樞主要分布于脊髓閏紹氏細(xì)胞。據(jù)此可分為神經(jīng)節(jié)型（N1－AchR)和神經(jīng)肌肉接頭型（N2－AchR)兩種亞型。故其阻斷劑或拮抗劑分神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭兩類：前者有美加明、五烴季銨、六烴季銨；后者有十烴季銨、d-筒箭毒、a－銀環(huán)蛇毒、眼鏡蛇毒等。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，M和N兩種受體均存在，甚至同一細(xì)胞上有兩種受體，而以一種占優(yōu)勢。大腦皮層錐體細(xì)胞則以M受體為主，脊髓閏紹氏細(xì)胞則以N受體為主。丘腦的神經(jīng)元?jiǎng)t為混合型。
2．乙酰膽堿與受體的結(jié)合方式：膽堿能受體的分子構(gòu)圖（topography)與AchE有相似之處，但又不完全相同。如M受體有兩個(gè)活性中心（負(fù)性部位、親酯部位)和疏水區(qū)。當(dāng)Ach與受體接近時(shí)發(fā)生①Ach的季銨氮與受體分子的負(fù)性部位以靜電引力和范德華引力相互結(jié)合；②受體上帶部分正電荷（δ+)的基團(tuán)以氫鍵方式與Ach的醚氧結(jié)合；③另一帶正電荷基團(tuán)與Ach羰基氧相互作用；④親酯部位附近的疏水區(qū)與Ach的甲基以范德華引力相吸引（圖12-5)。
圖12-5 Ach通過靜電、偶極和疏水性相互作用與受體結(jié)合
除上述三個(gè)部位外，可能還有一個(gè)未定部位，它主要與M抗膽堿藥物的羥基結(jié)合。還有人認(rèn)為M受體的親酯部位有兩個(gè)帶電荷相反的基團(tuán)，一是帶部分負(fù)電荷的基團(tuán)，另一是帶部分正電荷的基團(tuán)。
N受體的活性中心也由三個(gè)部位組成，第一是負(fù)性部位，這是最主要的，帶有完整的負(fù)電荷，它與煙堿樣物質(zhì)或Ach的陽離子頭結(jié)合；其次是帶部分負(fù)電荷的親酯部位，主要與Ach的酯基部位結(jié)合（靜電吸引)，第三是輔助陰離子部位，此部位不與Ach發(fā)生作用，但能與雙季銨類化合物的第二個(gè)季銨陽離子頭以離子鍵方式結(jié)合。醫(yī)學(xué)全在線m.payment-defi.com
Ach與受體結(jié)合后，引起受體分子立體構(gòu)型改變，進(jìn)而激起細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和細(xì)胞膜對Na+、K+等離子通透性改變，從而引起一系列生理效應(yīng)。
（二)毒劑對受體的直接作用
神經(jīng)性毒劑抑制酶活性，Ach在突觸處積聚并作用于膽堿能受體，引起一系列神經(jīng)功能紊亂，這是毒劑的間接作用，是導(dǎo)致中毒的主要原因。但也發(fā)現(xiàn)許多與此相矛盾的現(xiàn)象：如酶活性抑制程度與臨床表現(xiàn)并非完全一致；事先用酶抑制劑將某些離體器官的AchE活性完全抑制，然后再次或重復(fù)應(yīng)用毒劑，仍能引起毒性效應(yīng)。還有，中毒動(dòng)物毒性癥狀消失與酶活性恢復(fù)不成平行關(guān)系等。這些事實(shí)說明，毒劑除對AchE有抑制作用外，可能對受體還有直接作用。如梭曼、VX、沙林、塔崩與大鼠心肌M2受體有很高的親和力，它們結(jié)合在M2受體Ach結(jié)合部位上能夠抑制[3H]CD（一種與M2受體有很高親和力的化合物)與M2受體的結(jié)合；二苯羥乙酸－3－喹嚀環(huán)酯（QNB)作為配體，能與M受體產(chǎn)生物異性結(jié)合，大鼠梭曼中毒后，皮層、海馬M受體與[3H]QNB結(jié)合數(shù)則明顯減少，從而表明梭曼也能與M受體直接結(jié)合。此外，VX與N受體的直接結(jié)合，國內(nèi)也有報(bào)道。神經(jīng)性毒劑對周圍神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭也有影響，而且也是通過對受體的直接作用產(chǎn)生的�？墒巧窠�(jīng)性毒劑對受體的直接作用所需劑量比抑制酶活性的劑量要大得多。因此，它在毒理作用中的實(shí)際意義如何，尚難斷定。不過，受體在毒劑中毒發(fā)生和發(fā)展過程中在某些方面可能起重要作用。如毒劑引起的中樞神經(jīng)性呼吸麻痹、血壓下降、心律失常等與毒劑直接作用于呼吸中樞和相關(guān)受體有一定關(guān)系。此外，受體對中毒后重要器官功能的自動(dòng)恢復(fù)也起著重要作用，這是因?yàn)槭荏w在中毒過程中產(chǎn)生了脫敏效應(yīng)和受體數(shù)目減少有關(guān)。
三、對非膽堿能系統(tǒng)的作用
在接近LD50劑量時(shí)，神經(jīng)性毒劑能影響中樞非膽堿能系統(tǒng)的活動(dòng)。如神經(jīng)性毒劑中毒引起的中樞性驚厥和小腦環(huán)－磷酯鳥苷（cGMP)濃度的迅速升高，阿托品對之無效，而安定則可使驚厥消失以及cGMP濃度下降。γ-氨基丁酸（GABA)是一種與驚厥發(fā)生有關(guān)的重要物質(zhì)，對中樞神經(jīng)元普遍的抑制效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明梭曼引起的驚厥，原因是它能干擾GABA能受體對GABA的親和力和利用率，而安定等苯并二氮雜卓類化合物則能增強(qiáng)受體對GABA的親和力和利用率，故有抗驚作用。
此外，還觀察到塔崩、沙林和梭曼還作用于腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶導(dǎo)致腦內(nèi)環(huán)—磷酸腺苷（cAMP)和cGMP含量的改變。
