延胡索乙素(消旋體)

    1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響
(1)鎮(zhèn)痛作用
兔光熱刺激法和電總和刺激法證明靜注延胡索乙素15～20mg/kg有鎮(zhèn)痛作用,且強(qiáng)于甲素和丑素。大鼠皮下注射乙素50mg/kg具有與兔相似的鎮(zhèn)痛效力。乙素100mg的鎮(zhèn)痛療效均較復(fù)方阿斯匹林為優(yōu),對鈍痛的作用強(qiáng)于銳痛。大鼠對乙素的鎮(zhèn)痛作用能產(chǎn)生耐受性,但產(chǎn)生的速度約比嗎啡慢1倍,并與嗎啡之間有交叉耐受性。采用小鼠豎尾試驗、嗎啡成癮猴的代替試驗、丙烯嗎啡催癮試驗以及慢性給藥后的戒斷癥狀試驗,結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)乙素有成癮性。鎮(zhèn)痛有效劑量對呼吸無明顯抑制作用,也無便秘等不良反應(yīng)。
(2)用于催眠、鎮(zhèn)靜與安定作用
經(jīng)兔、鼠、犬、猴等動物試驗,證實較大劑量的延胡索乙素有明顯的催眠作用。犬皮下注射5～20min后出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、安定、不逃避和馴服等外觀行為的改變,30min后出現(xiàn)嗜睡,持續(xù)約80min,但感覺仍存在,且易被驚醒。乙素對猴也有馴服作用,能明顯降低小鼠自發(fā)活動與被動活動、但不能消除其翻正反射,顯示無麻醉作用,但能明顯增強(qiáng)環(huán)己巴比妥鈉的催眠作用。乙素還能對抗咖啡因和苯丙胺的中樞興奮作用,降低大量苯丙胺的毒性作用,對抗戊四氮所致的驚厥,但卻增每士的寧所致的驚厥,對電休克無對抗作用,僅略能協(xié)同苯妥英鈉的抗電休克作用。對于小鼠灌服致幻劑麥司卡林后所致的特殊的抓頸背動作,也有抑制作用。乙素對小鼠、兔和貓的條件反射有選擇性抑制作用。但對動物分化相與條件反射均無明顯作用,此作用與氯丙嗪和利血平相似。乙素對犬有輕度的中樞性鎮(zhèn)吐作用,對大鼠有輕度降低體溫作用。
乙素對中樞作用的原理為:乙素對大腦皮層及皮層下的電活動都能抑制,特別是皮層運(yùn)動區(qū)更為敏感。但將藥液直接涂于皮層上或在孤離皮層表面,均證明乙素并非直接作用于皮層表面。貓側(cè)腦室注射乙素1～2mg/kg可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。靜注乙素40mg/kg可明顯抑制電刺激皮膚誘發(fā)的驚醒型腦電波,同時抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下丘腦的誘發(fā)電位。在對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行性功能的作用上與氯丙嗪有相似之處,但不盡相同,如氯丙嗪不阻斷橄欖下核區(qū)的抑制功能。用脊髓貓、電刺激腓神經(jīng)試驗,表明乙素可抑制脊髓貓的反射活動。又電刺激貓的背根的試驗表明乙素對脊髓的電活動也有抑制作用,但不及它對腦干的作用明顯。乙素對5-HT含量無明顯影響。利血平的鎮(zhèn)靜作用能被單胺氧化酶抑制劑翻轉(zhuǎn)成為興奮活動,而乙素的鎮(zhèn)靜作用作用卻不受其影響。說明兩者作用方式也不相同。乙素對交感神經(jīng)節(jié)后末梢介質(zhì)釋放的影響與利血平、嗎啡有所不同,乙素的鎮(zhèn)痛作用的選擇性不及嗎啡高,安定作用比氯丙嗪弱。乙素鎮(zhèn)靜作用較明顯,且作用迅速而持久,在出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用的同時,腦電圖顯示明顯的同步化高壓慢波,此現(xiàn)象較明顯。所以乙素神經(jīng)藥理的特點就是快速的鎮(zhèn)靜、催眠作用并伴有明顯的同步化的腦電波。因而認(rèn)為乙素可能是屬于新類型的中樞抑制劑。
(3)對中樞的其他影響
延胡索乙素能明顯抑制大鼠腦伏核神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率。
2.對心血管系統(tǒng)的影響
延胡索乙素對大鼠心電圖各參數(shù)有特異的影響,使心率減慢(P<0.01),使P波變低平,倒置,甚至消失,并延長P-R間期(P<0.01)Q-T間期(P<0.01)不影響QRS綜合波和R波。延胡索乙素引起心電圖的改變類似于戊脈安,但不同于奎尼丁。證實了其抗心律失常作用和對心電圖影響的機(jī)制可能與拮抗Ca2+有關(guān)。
延胡索乙素52μM 能明顯抑制豚鼠左房肌收縮力和腎上腺素誘發(fā)的自律性,延長功能性不應(yīng)期,而對興奮性無影響。此外對豚鼠右房肌收縮力和自律性也具有明顯的抑制作用。使異丙腎上腺素正性頻率作用的劑量-效應(yīng)曲線非平等性右移,并使最大頻率反應(yīng)顯著降低;還能顯著對抗CaCl2的正性頻率作用。結(jié)果提示延胡索乙素對豚鼠心房肌的作用可能是通過拮杭Ca2+實現(xiàn)的。
延胡索乙素有對抗氯仿誘發(fā)小白鼠室顫的作用;可使氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常轉(zhuǎn)為竇性心律;能對抗氯仿-腎上脾素誘發(fā)家兔的心律失常;能提高哇巴因誘發(fā)豚鼠心律失常量,致室顫量和致死量。
麻醉開胸犬iv延胡索乙素后,LVSP、dp/dtmax及VCE±dp/dtmax 等指標(biāo)均出現(xiàn)明顯的先興奮后抑制的雙向作用。其中+dp/dtmax 與心指數(shù)在給藥后1～2min明顯增大(P< 0.01)。說明心肌收縮力加強(qiáng),心室肌收縮有力,收縮速度加快。由此可認(rèn)為,dp/dtmax及心指數(shù)在給藥后一過性增大是因藥物迅速作用于交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素囊泡,產(chǎn)生利血平樣的“顆粒效應(yīng)”,使大量去甲腎上腺素遞質(zhì)短時間內(nèi)大量釋放所致。
3.對消化系統(tǒng)的影響
延胡索乙素在1:2×10\4 濃度時,能抑制兔離體腸管活動,并能阻斷乙酰膽堿、氯化鋇及腦垂體后葉素和5-HT對腸肌的興奮作用。乙素靜注大劑量80mg/kg也可使胃瘺犬的胃液分泌明顯抑制。
4.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響
延胡索乙素使幼年小鼠胸腺萎縮,并能明顯降低大鼠腎上腺中維生素C的含量,此提示有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌的作用,擊去垂體或以戊巴比妥鈉麻醉大鼠后,則上述作用消失,這提示其作用部位可能在下視丘。但當(dāng)連續(xù)給藥6d后,則產(chǎn)生耐受性。延胡索乙素還可影響甲狀腺功能,使甲狀腺重量增加,并可抑制小白鼠動情周期,說明對性腺功能也有一定影響。
5.其他作用
延胡索乙素明顯對抗催產(chǎn)素和KCI所引起大鼠離體子宮的收縮反應(yīng),對高K+去極后Ca2+所引起的子宮、收縮有明顯松弛作用。對催產(chǎn)素依賴細(xì)胞內(nèi)Ca2+和細(xì)胞外Ca2+兩部分收縮均有明顯抑制,但對依賴細(xì)胞內(nèi)Ca2+的收縮抑制更強(qiáng)。表明延胡索乙素在子宮平滑肌上具有鈣拮抗作用。
6.體內(nèi)過程
小鼠灌服乙素60mg/kg,30min后,胃腸內(nèi)殘余乙素只有10%,可見乙素在胃腸道內(nèi)吸收迅速而完全。大鼠皮下注射乙素150mg/kg后,體內(nèi)分布以脂肪中為最高,肺、肝、腎次之。此后內(nèi)臟含量下降,脂肪中含量卻增加,這顯然與乙素脂溶性大有關(guān)。又從大鼠與兔實驗證明,乙素極易透過血腦屏障而進(jìn)入腦組織,幾分鐘內(nèi)即出現(xiàn)較高濃度,但30min后即降低,2h后低于血中的含量。這與臨床所見乙素鎮(zhèn)靜作用出現(xiàn)迅速而不持久現(xiàn)象相吻合。兔腹腔注射乙素后,以原形從尿中排出者只為給藥量的1/300,而糞便中排出量則更少,此表明乙素在體內(nèi)經(jīng)代謝后才排出體外;但大鼠皮下注射乙素后,主要經(jīng)腎排泄,于給藥后12h內(nèi)排出約占80%以上。