公開(公告)號
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CN1816514A
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公開(公告)日
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2006.08.09
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申請(專利)號
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CN200480019005.3
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申請日期
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2004.06.19
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專利名稱
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埃坡霉素的C1-C15片段及其衍生物的制備方法
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主分類號
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C07C49/17(2006.01)I
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分類號
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C07C49/17(2006.01)I;C07D417/06(2006.01)I;C07D493/04(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權
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2003.7.3 DE 10331004.5
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申請(專利權)人
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舍林股份公司
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發(fā)明(設計)人
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烏爾里希·克拉爾;貝恩德·布赫曼;沃爾夫岡·施韋德;維爾納·斯庫巴拉
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地址
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德國柏林
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頒證日
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國際申請
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2004-06-19 PCT/EP2004/006685
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進入國家日期
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2006.01.04
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專利代理機構
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永新專利商標代理有限公司
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代理人
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過曉東
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國省代碼
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德國;DE
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主權項
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制備通式I之C1-C15-埃坡霉素片段的方法, 其中: R1a、R1b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基,或一起代表-(CH2)m-基團,其中m=2、3、4或5, R2a、R2b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、C7-C20-芳烷基,或一起代表-(CH2)n-基團,其中n=2、3、4或5, R3代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基, R4a、R4b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基,或一起代表-(CH2)p-基團,其中p=2、3、4或5, R5代表氫、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基, R6、R7分別代表氫原子,一起代表額外的健或者氧原子, G代表基團X=CR8-、二環(huán)或三環(huán)芳基, R8代表氫、鹵素、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基,它們都可以是取代的, X代表氧原子、二個烷氧基OR23、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α,ω-二氧基、H/OR9或基團CR10R11,其中 R23代表C1-C20-烷基, R9代表氫或保護基PGX, R10、R11是相同或不同的并代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基,或R10和R11與亞甲基碳原子一起代表5-至7-元碳環(huán), R13代表CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b或COHal, R14代表氫、OR14a、Hal或OSO2R14b, R13a、R14a代表氫、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基或一起代表-(CH2)o-基團或一起代表CR15aR15b基團, R13b、R14b代表氫、C1-C20-烷基、芳基或C1-C20-芳烷基, R15a、R15b相同或不同并代表氫、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基,或一起代表-(CH2)q-基團, o代表2-4, q代表3-6, R20代表OPG3、NHR29或N3, Z代表氧原子或H/OR12,其中R12是氫或保護基PGZ, 包括所有的立體異構體以及它們的化合物,而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化,Z和R13中的羰基可被縮酮化、轉化為烯醇醚或被還原,以及R13和R14中的羥基可用堿轉化為鹽, 該方法的特征在于, 通式A的C1-C6片段(埃坡霉素編號系統(tǒng)) 其中 R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R13′和R14′具有與R1a、R1b、R2a、R2b、R13和R14相同的定義,包括所有的立體異構體及其混合物,而且R13和R14中的游離羥基可被醚化或酯化,A和R13中的游離羰基可被縮酮化、轉化為烯醇或被還原,而且A中的游離酸基可用堿轉化為它們的鹽, 與以下通式B的C7-C12片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應, 其中 R3a′、R4a′、R4b′和R5′與R3a、R4和R5中所述的定義相同, V代表氧原子、二個烷氧基OR17、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α,ω-二氧基或H/OR16, W代表氧原子、二個烷氧基OR19、直鏈或支鏈的C2-C10-亞烷基-α,ω-二氧基或H/OR18, R16、R18相互獨立地代表氫或保護基PG1, R17、R19相互獨立地代表C1-C20-烷基, 以形成通式AB的部分片段: 其中 R1a′、R1b′、R2a′、R2b′、R3′、R4a′、R4b′、R5、R13′、R14′、V和Z具有如上所述的定義,以及 PG14代表氫原子或保護基PG, 該通式AB的部分片段與通式C的C13-C15片段(埃坡霉素編號系統(tǒng))反應, 其中 G′具有與通式I中G相同的定義,而且 R7′代表氫原子, R20′代表鹵素、N3、NHR29、羥基、經保護的羥基O-PG3、經保護的氨基NR29PG3、任選全氟化的C1-C10-烷基磺酰基氧基、任選被C1-C4-烷基、硝基、氯或溴取代的苯甲;趸、NR29SO2CH3基團、NR29C(=O)CH3基團或CH2-C(=O)-CH3基團, R21代表羥基、鹵素、經保護的羥基OPG3、鹵化鏻基團PPh3+Hal-(Ph=苯基;Hal=F、Cl、Br、I)、膦酸酯基團P(O)(OQ)2(Q=C1-C10-烷基或苯基)或氧化膦基團P(O)Ph2(Ph=苯基), R29代表氫或C1-C6-烷基, 以形成通式ABC的化合物(=通式I的化合物) 其中 R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3′、R4a′、R4b′、R5′、R6、R7、R13、R14、G和Z具有如上所述的定義,以及 PG14代表氫原子或保護基PG。
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摘要
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本發(fā)明描述了制備埃坡霉素的C1-C15-片段及其衍生物的方法,其中C1-C6-片段與C7-C12-片段連接,形成C1-C12-片段,而后者接著與C13-C15-片段反應,形成待制備的C1-C15起始埃坡霉素產物。如此得到的C1-C15起始埃坡霉素產物可根據(jù)已知的方法反應,以形成實際的活性成分。另外,本發(fā)明還涉及相應的C1-C12-片段。
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國際公布
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2005-01-13 WO2005/003071 德
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