公開(公告)號
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CN101016253A
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公開(公告)日
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2007.08.15
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申請(專利)號
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CN200610023804.9
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申請日期
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2006.02.09
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專利名稱
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高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實(shí)用性合成方法
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主分類號
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C07C237/22(2006.01)I
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分類號
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C07C237/22(2006.01)I;C07C231/00(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(專利權(quán))人
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上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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董 華;張治柳;馬汝建;陳曙輝;李 革
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地址
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200131上海市浦東新區(qū)外高橋保稅區(qū)富特中路288號1號樓
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頒證日
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國際申請
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進(jìn)入國家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司
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代理人
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張勁風(fēng)
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國省代碼
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上海;31
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主權(quán)項(xiàng)
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高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實(shí)用性合成方法,以3-羥基-4-甲氧基-苯甲醇為原料,與溴代物醚化,得[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-苯甲醇,然后用三甲基硅溴的溴化試劑來將醇轉(zhuǎn)化成[4-甲氧基-3-(3-甲氧基)]-芐溴,隨后溴代物作為親電取代物和接上異戊酰氯的EVANS輔基接上,(4R,3’R)-4-芐基-3-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基)芐基-]-3-甲基-丁基}-唑烷-2-酮,構(gòu)造了目標(biāo)分子中接異丙基的手性中心,接下去是用雙氧水和氫氧化鋰將EVANS輔基切去,生成(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁酸,再用硼氫化鈉還原成相應(yīng)的醇,接著在三苯基磷和NBS的共同作用下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴代物(2R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基丁基溴;該溴代物作為親電取代物和帶有異丙基的吡嗪環(huán)相接,用稀鹽酸開環(huán),接著上個(gè)Boc取代基得到(2s,4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-5-甲基-己酸甲酯,然后用還原劑DIBAL的氫將甲酯還原為相應(yīng)的(2s,4s)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-5-甲基-1-己醛,再與1-溴-2-芐氧基-甲基-3-甲基-丁烷格式試劑反應(yīng)生成(1S,4S,2’S)-(4-芐氧甲基-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,其特征是,然后催化加氫脫去芐基,柱層析分開R和S型的兩個(gè)非對映體,得到(1S,2S,4S,2’S)-(2-羥基-4-羥甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,然后氧化生成(1S,3S,1’S,4’S)-{4-(4-異丙基-5-氧代-四氫呋哺基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯,再進(jìn)行氨酯交換得到(1S,3S,1’S,4’S)-(4-(2-氨基甲;-2-甲基-丙基氨基甲;)-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯,最后脫去叔丁氧羰基得到目標(biāo)分子阿利克侖。
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摘要
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本發(fā)明涉及高血壓蛋白原酶抑制劑阿利克侖的實(shí)用性合成方法。解決現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)步驟多、產(chǎn)率低、脫叔丁氧羰基時(shí)有消旋產(chǎn)物的問題,從(1S,4S,2’S)-(4-芐氧甲基-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯出發(fā),先催化加氫脫去芐基,柱層析分開R和S型的兩個(gè)非對映體,得到(1S,2S,4S,2’S)-(2-羥基-4-羥甲基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯,然后氧化生成(1S,3S,1’S,4’S)-{1-(4-異丙基-5-氧代-四氫呋喃基-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-4-甲基-戊基}-碳酸叔丁酯,再進(jìn)行氨酯交換得到(1 S,3S,1’S,4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲;)-2-羥基-1-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)碳酸叔丁酯,最后脫去叔丁氧羰基得到目標(biāo)分子Aliskiren。
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國際公布
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