病理生理學(xué):第一節(jié)　肝功能不全

肝臟的主要功能是參與物質(zhì)代謝、生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活)、凝血物質(zhì)的生成和消除、膽汁的生成與排泄。肝臟有豐富的單核吞噬細(xì)胞，在特異和非特異免疫中具有重要的作用。

當(dāng)肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞（變性、壞死、肝硬化)和肝功能的異常。但由于肝臟具有巨大的貯備能力和再生能力，比較輕度的損害，通過肝臟的代償功能，一般不會發(fā)生明顯的功能異常。如果損害比較嚴(yán)重而且廣泛（一次或長期反復(fù)損害)，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能不全（hepatic insufficiency)。嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物，或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（肝性腦病)，稱為肝功能衰竭（hepatic failure)。

引起肝功能不全的原因很多，可概括為以下幾類：

1．感染寄生蟲（血吸蟲、華枝睪吸蟲、阿米巴)、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒均可造成肝臟損害；其中尤以病毒最常見（如病毒性肝炎)。

2．化學(xué)藥品中毒 如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，往往可破壞肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙，或使氧化磷酸化過程受到抑制，ATP生成減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死；有些藥物，如氯丙嗪、對氨柳酸、異菸肼、某些碘胺藥物和抗菌素(如四環(huán)素)，即使治療劑量就可以引起少數(shù)人的肝臟損害，這可能與過敏有關(guān)。

3．免疫功能異常肝病可以引起免疫反應(yīng)異常，免疫反應(yīng)異常又是引起肝臟損害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的體液免疫和細(xì)胞免疫都能損害肝細(xì)胞；乙型肝炎病毒的表面抗原（HBsAg)、核心抗原（HBcAg)、e抗原（HBeAg)等能結(jié)合到肝細(xì)胞表面，改變肝細(xì)胞膜的抗原性，引起自身免疫。又如原發(fā)性膽汁性肝硬化，病人血內(nèi)有多m.payment-defi.com/sanji/種抗體（抗小膽管抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等)，也可能是一種自身免疫性疾病。

4．營養(yǎng)不足缺乏膽鹼、甲硫氨酸時(shí)，可以引起肝脂肪性變。這是因?yàn)楦蝺?nèi)脂肪的運(yùn)輸須先轉(zhuǎn)變?yōu)榱字�（主要�?a class="channel_keylink" href="http://m.payment-defi.com/pharm/2009/20090107115950_48027.shtml" target="_blank">卵磷脂)，而膽鹼是卵磷脂的必需組成部分。甲硫氨酸供給合成膽鹼的甲基。當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時(shí)，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪性變。

5．膽道阻塞膽道阻塞m.payment-defi.com/pharm/（如結(jié)石、腫瘤、蛔蟲等)使膽汁淤積，如時(shí)間過長，可因滯留的膽汁對肝細(xì)胞的損害作用和肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管對血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細(xì)胞變性和壞死。

6．血液循環(huán)障礙 如慢性心力衰竭時(shí)，引起肝淤血和缺氧。

7．腫瘤 如肝癌對肝組織的破壞。

8．遺傳缺陷有些肝病是由于遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。例如由于肝臟不能合成銅藍(lán)蛋白，使銅代謝發(fā)生障礙，而引起肝豆?fàn)詈俗冃?/a>；肝細(xì)胞內(nèi)缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖尿苷酸轉(zhuǎn)移酶，1-磷酸半乳糖不能轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖而發(fā)生蓄積，損害肝細(xì)胞，引起肝硬化。

一、物質(zhì)代謝的改變

肝功能不全時(shí)，代謝的變化是多方面的，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、維生素等。而且能反映在血液內(nèi)血漿蛋白、膽固醇和血糖含量的變化。

（一)蛋白質(zhì)代謝變化

主要表現(xiàn)為血漿蛋白的含量改變。

血漿蛋白主要有白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原，以及微量的酶及酶原（如凝血酶原)等。正常人血漿蛋白總量為6－7.5克％，其中白蛋白3.8－4.8克％，球蛋白（α₁、α₂、β、γ)2－3克％，纖維蛋白原0.2－0.4克％，白蛋白/球蛋白的比值為1.5－2.5。

1．血漿白蛋白減少血漿白蛋白由肝細(xì)胞合成，肝細(xì)胞損害時(shí)，血漿白蛋白降低。肝臟每天合成白蛋白約12－18克，半衰期約為13.5天，因此急性肝炎在短期內(nèi)，血漿白蛋白改變不明顯。肝細(xì)胞受到極其嚴(yán)重的損害（急性或慢性)，如急性或亞急性肝壞死、慢性肝炎、肝硬化等，由于白蛋白合成減少，血漿白蛋白才明顯減少。血漿白蛋白減少（低于2.0克％)，血漿膠體滲透壓降低，是產(chǎn)生腹水或全身性水腫的重要原因之一。

2．纖維蛋白原和凝血酶原等凝血物質(zhì)減少纖維蛋白原、凝血酶原及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，均在肝細(xì)胞內(nèi)合成。肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ)生成減少，血液凝固性降低，是肝病患者出血傾向的重要原因。

3．球蛋白增多，主要是γ-球蛋白增多。γ球蛋白是由漿細(xì)胞產(chǎn)生的。肝臟疾患時(shí)，由于抗原的剌激，γ-球蛋白產(chǎn)生增多。β-球蛋白是由肝細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞合成的，其主要成分是β-脂蛋白。肝臟疾患時(shí)，β-球蛋白常常也是增多，特別是在膽汁淤滯時(shí)，如阻塞性黃疸患者，血中β-球蛋白明顯升高，這可能與脂類代謝障礙有一定關(guān)系。

肝臟疾患時(shí)，由于白蛋白合成減少，球蛋白增多。因此，雖然血漿總蛋白可以沒有明顯改變，但是白蛋白/球蛋白的比值降低，可以小于1.5－1，甚至倒置（即球蛋白多于白蛋白)。

（二)血漿膽固醇含量變化

人體內(nèi)膽固醇有兩個(gè)來源：一是來自動(dòng)物性食物，二是在體內(nèi)合成。肝臟、小腸粘膜、皮膚合成膽固醇的能力很強(qiáng)。血漿膽固醇大部分來自肝臟，一部分來自食物，肝外組織合成的膽固醇一般很少進(jìn)入血液。肝細(xì)胞分泌卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶，在血漿中將卵磷脂分子中β位置上的不飽和脂�；�轉(zhuǎn)移至游離膽固醇的分子上，生成膽固醇脂（圖15－1)，肝臟本身也能將游離膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀贾�。因此，血漿中膽固醇有兩種存在形式，一是游離膽固醇（占20－40％)，二是膽固醇脂（占60－80％)。正常血漿膽固醇總量為150－250毫克％。膽固醇一部分由肝樁經(jīng)膽道系統(tǒng)直接排入腸內(nèi)，絕大部分（約占80％)在肝內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰岷兔撗跄懰�，以膽鹽的形式經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸內(nèi)，。肝功能不全時(shí)，膽固醇的形成、酯化、排泄發(fā)生障礙，引起血漿膽固醇含量的變化。

圖15－1 膽固醇的酯化

LCAT　卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶

1．單純膽道阻塞，膽固醇排出受阻，血漿膽固醇總量明顯增高，而膽固醇酯占膽固醇總量的百分比正常。

2．肝細(xì)胞受損害，膽固醇酯生成減少，血漿膽固醇酯含量減少，在膽固醇總量中所占的百分比降低，血漿膽固醇總量降低或在正常范圍內(nèi)。

3．肝細(xì)胞受損害同時(shí)伴有膽道阻塞（如黃疸型肝炎伴有小膽管阻塞),血漿膽固醇總量可以增高，但膽固醇酯在膽固醇總量中的百分比降低。

（三)血糖的變化

肝臟在糖代謝中具有合成、貯藏及分解糖原的作用，使肝糖原與血糖之間保持動(dòng)態(tài)平衡，維持血糖濃度在一定水平。正常血糖含量為80－120毫克％。一般地說，輕度肝臟損害往往很少出現(xiàn)糖平衡紊亂。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生彌漫性的嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，由于肝糖原合成障礙及貯存減少，表現(xiàn)為空腹時(shí)血糖降低。當(dāng)血糖低于60－70毫克％時(shí)，就會出現(xiàn)低血糖癥，此時(shí)病人感到軟弱、疲乏、頭暈。腦的能量來源主要靠葡萄糖的氧化，而腦糖原的貯存量極少，主要依靠血液供給葡萄糖。當(dāng)血糖急劇降低至40毫克％時(shí)，由于腦的能量供應(yīng)不足，發(fā)生低血糖性昏迷。低血糖性昏迷常見于急性壞死、肝硬化及肝癌的晚期。由于肝細(xì)胞損害，不能及時(shí)地把攝入的葡萄糖合成肝糖原，食多量糖后，可發(fā)生持續(xù)時(shí)間較長的血糖升高。

二、血清酶的改變

肝臟是物質(zhì)代謝最活躍的器官，酶的含量極為豐富。肝細(xì)胞受損或肝功能障礙時(shí)，也可反映到血清中某些酶的改變，有的升高，有的降低。臨床上常利用血清中某些酶的變動(dòng)來衡量肝臟功能，了解肝細(xì)胞的損害程度或膽道系統(tǒng)的阻塞情況。

（一)有些血清酶升高

1．在肝細(xì)胞內(nèi)合成并在肝細(xì)胞內(nèi)參與代謝的酶，例如轉(zhuǎn)氨酶，（谷—丙轉(zhuǎn)氨酶、谷—草轉(zhuǎn)氨酶)、乳酸脫氫酶，由于肝細(xì)胞受損害（變性、壞死、細(xì)胞膜通透性升高)而釋放入血，使這些酶在血清中升高。在肝細(xì)胞中谷—丙轉(zhuǎn)氨酶活力比較高，因此當(dāng)肝細(xì)胞損害時(shí)，血清谷—丙輕氨酶升高比較明顯。正常值；金氏單位＜100，穆氏單位＜40。測定血清谷—丙轉(zhuǎn)氨酶有助于判斷病情的變化。

2．從膽道排出的酶，因排泄障礙或生成增多，而在血清內(nèi)增多。例如堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。

堿性磷酸酶（AKP)的作用是在堿性環(huán)境中水解有機(jī)磷酸脂類化合物，并促進(jìn)磷酸鈣在骨骼中沉積。正常人血清AKP主要來自肝臟，正常成人為3－13單位（金氏法)，在正常情況下可經(jīng)膽道排出。當(dāng)膽道阻塞、膽內(nèi)膽汁淤積時(shí)，該酶從膽道排出受阻，而隨膽汁逆流入血，與此同時(shí)，肝內(nèi)AKP的合成也增加，故血清AKP的活性明顯升高。而在肝炎或肝硬化等肝細(xì)胞病變時(shí)，此酶活性變化不大，據(jù)此可以為區(qū)別阻塞性和肝細(xì)胞性黃疸指標(biāo)之一。此外，當(dāng)肝臟中有原發(fā)性肝癌或肝內(nèi)占位性病變（如肝膿腫)時(shí)，也可見血清AKP增高，尤以轉(zhuǎn)移性肝癌病人，增高更顯著。

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT)對于體內(nèi)氨基酸和蛋白質(zhì)的吸收、分泌和合成都是必需的。主要存在于腎小管及肝毛細(xì)膽管處，血清中γ-GT主要來自肝臟和由膽道排出。它能將谷胱甘肽中的γ-谷氨�；鶊F(tuán)轉(zhuǎn)移到其它氨基酸或多肽上。

病毒性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎時(shí)，此酶可輕度升高，而在阻塞性黃疸、原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌時(shí)明顯升高。無黃疸而γ-GT明顯升高，注意排除肝癌。

（二)有些血清酶降低

在肝細(xì)胞內(nèi)合成并不斷釋放入血的酶，例如血清膽堿脂酶（或稱假性膽堿脂酶)，因肝細(xì)胞受損害，合成減少，血清膽鹼脂酶降低。正常值：比色法為30－80單位。

血清內(nèi)酶活性的變化，取決于組織內(nèi)酶釋放的多少、組織內(nèi)酶產(chǎn)生的改變和酶排泄的異常三個(gè)因素。這些改變?nèi)狈μ禺惓Ｐ�，不同的疾病均可引起同一酶活性的變化，但如果把各種不同的酶組合成酶譜，用以分析不同疾病時(shí)酶譜的譜型，則能彌補(bǔ)單項(xiàng)酶活性測定之不足。在由谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT)、堿性磷酸酶（AKP)、乳酸脫氫酶（LDH)、磷酸已糖異構(gòu)酶（PHI)和γ谷氨酶轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT)組成的酶譜中，若GPT、PHI顯著高，其余各酶活性正常或輕度升高，則提示肝細(xì)胞受損，稱為“肝細(xì)胞損傷型酶譜”、若以γ-GT和AKP活性升高為主，則稱為“梗阻型酶譜”、如GPT正�；蜉p度升高，其余和酶顯著升高，則稱為“肝癌型酶譜”。臨床上所作的酶譜測定，利用不同的譜型對肝膽疾病作早期診斷和鑒別診斷有一定幫助。

三、生物轉(zhuǎn)化和排泄功能的變化

（一)解毒功能降低

肝臟是人體重要的解毒器官。機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，例如蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨，在肝內(nèi)變成無毒的尿素，從大腸吸收的有毒物質(zhì)（如氨、胺類、吲哚、酚類等)以及直接來自體外的毒物，隨血液進(jìn)入肝臟后，在肝細(xì)胞中經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用，變成無毒或毒性較小隨尿或膽汁排出體外。這些變化稱為解毒功能。

肝臟的解毒功能有氧化、還原、結(jié)合、水解、脫氨等方式，其中主要是氧化和結(jié)合解毒。

1．氧化解毒氧化解毒是最常見的解毒方式。許多有毒物質(zhì)在肝內(nèi)經(jīng)氧化后，即被破壞而失去毒性。例如，在腸內(nèi)經(jīng)腐敗作用所產(chǎn)生的胺類，可由肝組織內(nèi)活性很強(qiáng)的單胺氧化酶及二胺氧化酶的作用，先被氧化成醛及氨。醛再被氧化成酶，最后變成二氧化碳及水；氨在肝內(nèi)合成尿素。

2．結(jié)合解毒結(jié)合解毒是體內(nèi)最重要的解毒方式。許多有毒物質(zhì)常不能在體內(nèi)被氧化或還原，或雖經(jīng)氧化或還原仍有毒性。這類物質(zhì)的解毒方式是在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與葡萄糖醛、硫酸鹽、甘氨酸等結(jié)合，生成無毒、毒性較小而易于溶解的化合物，然后從體內(nèi)排出。由于肝臟能合成葡萄糖醛酸，因此與葡萄糖醛酸結(jié)合的解毒方式最常見。例如食物殘?jiān)�在大腸內(nèi)腐敗后，常產(chǎn)生許多有毒的酚類化合物，這些有毒物質(zhì)被吸收后，在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合解毒。也能與硫酸鹽結(jié)合解毒。

又如色胺酸在大腸內(nèi)腐敗生成有毒性的吲哚，被吸收后先在肝內(nèi)氧化成為吲哚（吲哚酚)，然后再與硫酸鹽（或葡萄糖醛酸)結(jié)合成無毒的尿藍(lán)母，隨尿排出。

當(dāng)肝功能不全時(shí),肝解毒功能降低，引起機(jī)體中毒。

（二)對激素的滅能作用低

正常有些激素是肝臟內(nèi)破壞的（稱為肝臟對激素的滅能作用)，例如雌激素、抗利尿激素、醛固酮等。

雌激素在體內(nèi)降解主要是在肝內(nèi)進(jìn)行，雌激素在羥化酶作用下，生成雌三醇，孕酮被還原為孕二醇。雌三醇和孕二醇在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合，隨膽汁和尿排出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體研究證明，肝臟受損害后，對激素的滅能作用減退，使體內(nèi)及尿內(nèi)的雌激素含量增加。有些肝病，（如門脈性肝硬化)患者，血與尿中的雌激素都增加，并出現(xiàn)蛛蜘痣（皮膚上以小動(dòng)脈為中心及其向周圍放射狀毛細(xì)血管組成的一種小血管擴(kuò)張現(xiàn)象)、肝掌（手掌充血發(fā)紅)。蜘蛛痣及肝掌的出現(xiàn)，與肝臟的滅能作用減退，體內(nèi)雌激素增多有關(guān)。此外，雌激素破壞減少，男子出現(xiàn)乳房發(fā)育，睪丸萎縮；女子可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)。

肝臟對抗利尿激素及醛固酮也具滅能作用。實(shí)驗(yàn)證明，肝浸出物有破壞抗利尿激素的作用。肝臟損害時(shí)，對抗利尿激素的滅能作用減弱，引起體內(nèi)抗利尿激素增多。實(shí)驗(yàn)證明，將醛固酮和肝臟切片放在一起，置于保溫箱內(nèi)，醛固酮潴留鈉的作用即可消失。當(dāng)肝臟受損害時(shí)，醛固酮在肝內(nèi)破壞減少，在體內(nèi)增多。因此，在肝功能不全時(shí)，尤其是肝硬化患者，體內(nèi)抗利尿激素及醛固酮增多是引起水腫及腹水的原因之一。

（三)排泄功能降低

肝臟有一定的排泄功能，如膽色素、膽鹽、膽固醛、堿性磷酸酶以及Ca⁺⁺、Fe⁺⁺⁺等，可隨膽汁排出。解毒作用后的產(chǎn)物除一部分由血液運(yùn)到腎臟隨尿排出外，也有一部分從膽汁排出；As⁺⁺⁺、Hg⁺⁺及某些藥物和色素在某種情況下進(jìn)入機(jī)體后，也是膽道排出。肝臟對一些內(nèi)源性或外源性有毒物質(zhì)的排泄，必須經(jīng)過肝細(xì)胞的攝取、生物轉(zhuǎn)化、輸送及排出等一系列過程。肝臟排泄功能降低時(shí)，由肝道排泄的藥物或毒物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致機(jī)體中毒。

臨床上常用酚四溴酞鈉（BSP)清除試驗(yàn)，來判斷肝臟的排泄功能。BSP是一種無毒性、在血液內(nèi)不變化的染料，注入血液后，大部分與白蛋白及α₁^-球蛋白結(jié)合。在健康人體內(nèi)約80％由肝細(xì)胞攝取，15－20％由骨骼肌攝取，僅2％由腎臟排出。BSP在肝細(xì)胞內(nèi)與谷胱甘肽等結(jié)合的形式排入膽管。試驗(yàn)時(shí)，由靜脈注入BSP5mg/公斤體重，正常注射后一小時(shí)，血內(nèi)已不能查出這種染料，或只有很微量，如果注射后30分鐘，血內(nèi)還滯留有注入量的10－40%,表示有輕度肝功能減退；滯留50－80％，表示中等度肝功能減退；滯留90％以上，表示有嚴(yán)重的肝功能不全。

四、肝性腦�。ǜ涡曰杳�)

肝性腦病（hepatic encephalopathy)是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合病癥。它包括從輕度的精神、神經(jīng)癥狀、到陷入深度昏迷的整個(gè)過程。早期有性格改變（欣快或沉默少言，煩躁或淡漠)；進(jìn)一步發(fā)展，可發(fā)生精神錯(cuò)亂，行動(dòng)異常，定向障礙（什么時(shí)候、地點(diǎn)、是誰分辨不清)，兩手有撲翼樣震顫（讓患者平舉兩上肢，兩手呈撲翼樣抖動(dòng))；嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為嗜睡，昏迷。

肝性腦病常見于急性或亞急性肝壞死（重型病毒性肝炎、中毒)肝硬化和肝癌的晚期，以及一部分門體分流手術(shù)后的病人，上述情況造成的肝功能嚴(yán)重?fù)p害和門體分流是導(dǎo)致肝昏迷的重要原因。肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物；由于門腔靜脈分流術(shù)或自然形成的側(cè)枝循環(huán)，使門靜脈中的有毒物質(zhì)不經(jīng)過肝臟這個(gè)起屏障作用的重要臟器，而進(jìn)入體循環(huán)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂。

急性型肝性腦病，起病急驟，迅速出現(xiàn)躁動(dòng)、譫妄以至昏迷，大多數(shù)短期內(nèi)死亡。多見于重型病毒性肝炎及中毒性肝炎引起的廣泛而急劇的肝細(xì)胞破壞。

慢性型肝性腦病，起病較緩，往往有明顯的誘因（如上消化道出血)，常在慢性肝疾患（如肝硬化)或門腔靜脈分流術(shù)后的基礎(chǔ)上發(fā)生。

（一)肝性腦病的發(fā)生機(jī)理

關(guān)于肝性腦病的發(fā)病機(jī)理至今尚未完全闡明。肝性腦病時(shí)腦的形態(tài)變化，在急性型除少數(shù)可見腦水腫外，大多無特殊的病理形態(tài)變化；而在慢性型，特別是有反復(fù)發(fā)作史的患者，通�？梢娒黠@的星形細(xì)胞肥大和增生；在少數(shù)的慢性型特殊病例，可見腦神經(jīng)元變性和髓鞘脫失現(xiàn)象。由于星形細(xì)胞的生理意義還不完全清楚，因此在目前，還很難以腦的形態(tài)變化來解釋肝性腦病的發(fā)生機(jī)理，腦的形態(tài)變化和功能變化之間的關(guān)系，也還有待進(jìn)一步的研究。目前認(rèn)為，肝性腦病時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙主要是代謝性的或功能性的，是多種發(fā)病因素綜合作用的結(jié)果。一般認(rèn)為與下列因素有關(guān)。

1．血氨增多（氨中毒學(xué)說theory of ammonia intoxication)正常人血氨濃度低于100微克％，80－90％的肝性腦病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的2－3倍以上（200－500微克％)，而且有時(shí)還可看到血氨增高與神經(jīng)精神癥狀嚴(yán)重程度相平行。給動(dòng)物注入氨化銨可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙。因此血氨增多，可能是肝性腦病發(fā)生的一個(gè)重要因素。

正常血氨的主要來源、①組織代謝過程中形成的氨，包括氨基酸脫氨基過程中產(chǎn)生的氨以及腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶水解產(chǎn)生的NH₃。由腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NH₃，除了擴(kuò)散到腎小管與H⁺結(jié)合形成NH₄⁺，起著排NH₄⁺保堿的作用外，也有部分氨彌散入血。②腸道內(nèi)形成的氨。未被吸收的氨基酸以及經(jīng)腸壁滲入腸腔的尿素，在大腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌產(chǎn)生的氨基酸氧化酶和尿素酶的作用，產(chǎn)生氨，由腸道吸收入血。正常對氨的處理，絕大部分在肝臟通過鳥氨酸循環(huán)形成尿素，再從腎臟排出和經(jīng)腸壁滲入腸腔（圖15－2)，部分氨與谷氨酸合成谷氨酰胺。

（二)血氨增多的原因

1)尿素合成障礙：肝功能不全時(shí)，由于代謝障礙，ATP供給不足以及肝內(nèi)酶系統(tǒng)受損害，導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)障礙，尿素合成能力降低，由組織代謝過程中形成的氨及腸道吸收的氨在肝內(nèi)合成尿素減少，血氨增多（圖15－2)。

2)門體側(cè)枝循環(huán)形成：肝硬化時(shí)，由于門靜脈高壓，門腔靜脈側(cè)支循環(huán)形成，由腸道吸收門靜脈血的氨，經(jīng)側(cè)支循環(huán)繞過肝臟，直接流入體循環(huán)，血氨增多（圖15－2)。

3)產(chǎn)氨增多：門脈高壓時(shí)，可因胃腸道粘膜于血水腫或膽汁分泌減少，而使消化吸收功能減弱，胃腸運(yùn)動(dòng)遲緩，腸內(nèi)蛋白質(zhì)及其含氮的分解產(chǎn)物，受細(xì)胞作用（腐敗)，產(chǎn)氨增多，物別在進(jìn)食高蛋白膳食或上消化道出血時(shí)（每100毫升血液約含15－20克蛋白質(zhì)，還有尿素)，將更加重血氨的升高。

圖15－2 正常人和肝性腦病患者的氨及胺類代謝示意圖

（2)血氨增多對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害正常時(shí)血氨含量很少，腦組織內(nèi)少量的氨與α-酮戊二酸在谷氨酸脫氫酶的作用下形成谷氨酸。谷氨酸在谷氨酰合成酶及ATP、Mg⁺⁺的參與下，再與氨結(jié)合形成谷氨酰胺（圖15－3)。谷氨酰胺是運(yùn)送氨的一種形式，在肝及腎內(nèi)經(jīng)谷氨酰胺酶的作用，再分解成谷氨酸和氨。氨在肝內(nèi)經(jīng)鳥氨酸循環(huán)形成尿素，在腎內(nèi)形成的NH₄⁺，由腎排出。

血氨增多時(shí)，血氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織的氨增多，氨損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能的機(jī)理，至今尚未完全闡明�？赡芡ㄟ^下列幾個(gè)環(huán)節(jié)干擾神經(jīng)細(xì)胞代謝（圖15－3)：

1)氨與腦細(xì)胞中的α-酮戊二酸結(jié)合，形成谷氨酸，消耗了大量的α-酮戊二酸。有人認(rèn)為在一般組織內(nèi)，α-酮戊二酸用去后，可以很快從血液中得到補(bǔ)充，而腦組織因α-酮戊二酸很難通過血腦屏障，α-酮戊二酸消耗后，不易從血液中得到補(bǔ)充。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間反應(yīng)物，當(dāng)α-酮戊二酸減少后，三羧酸循環(huán)不能正常進(jìn)行，ATP生成減少，能量供應(yīng)不足，不能維持大腦的正�；顒�(dòng)，從而產(chǎn)生機(jī)能紊亂，以至發(fā)生昏迷。

2)在谷氨酸形成過程中，大量消耗了還原型輔酶Ⅰ（NADH)，妨礙了呼吸鏈中遞氫過程，ATP生成減少。

3)谷氨酸在谷氨酰胺合成酶及ATP參與下，再與氨結(jié)合，形成谷氨酰胺，這樣又大量消耗ATP。

4)高濃度氨對丙酮酸和a-酮戊二酸的脫氫酶系有抑制作用（這可能與維生素B₁不能在肝臟有效地轉(zhuǎn)變成焦磷酸硫胺素有關(guān))，影響三羧酸循環(huán)，而使ATP生成減少。

圖15－3 氨干擾腦組織代謝的可能環(huán)節(jié)①α-酮戊二酸減少，影響三羧酸循環(huán)②NADH減少，使呼吸鏈生成ATP減少③谷氨酰胺合成時(shí)，消耗ATP④丙酮酸和α-酮戊二酸脫氫酶系受抑制⑤γ-氨基丁酸含量改變⑥乙酰膽鹼減少

5)γ-氨基丁酸生成減少。γ-氨基丁酸是一種中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，是由谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶作用脫羧而形成的。當(dāng)腦中氨增多時(shí)，谷氨酸被消耗，因而γ-氨基丁酸形成減少。目前認(rèn)為肝性腦病時(shí)的躁動(dòng)、精神錯(cuò)亂、抽搐等神經(jīng)精神癥狀與γ-氨基丁酸減少有關(guān)。故對興奮型肝性腦病患者，有人主要給予γ-氨基丁酸治療，以制止抽搐和躁動(dòng)。但也有報(bào)導(dǎo)，肝性腦病時(shí)γ-氨基丁酸含量增多（可能通過對轉(zhuǎn)氨酶的抑制，使γ-氨基丁酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="http://m.payment-defi.com/pharm/2009/20090113060139_95542.shtml" target="_blank">琥珀酸半醛)，加重中樞的抑制和昏迷。

6)乙酰膽鹼含量減少。高濃度氨抑制丙酮酸的氧化脫羧過程，使乙酰輔酶A生成減少，從而影響乙酰膽鹼的合成。乙酰膽鹼是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的減少可導(dǎo)致腦功能抑制。

綜上所述，腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起：①能量代謝受干擾，ATP消耗增加和因三羧酸循環(huán)受影響而使ATP的生成減少，造成腦內(nèi)ATP供應(yīng)不足；②通過對谷氨酸代謝和丙酮酸代謝的干擾，改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系。

2．假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成（假遞質(zhì)學(xué)說,theory of false neurotransmitter)由于肝性腦病的病人，不是所有患者都有血氮增多，或經(jīng)治療后血氨雖已下降，但病人的精神神經(jīng)癥狀并未得到改善，于是有人對氨中毒的觀點(diǎn)提出了懷疑，并認(rèn)為肝性腦病的發(fā)生可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的神經(jīng)遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代有關(guān)。

在我們的食物蛋白中，包含一些芳香族氨基酸，如苯丙氨酸及酪氨酸，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌脫羧酶的作用，形成苯乙胺及酪胺。這些胺類物質(zhì)從腸道吸收，經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，經(jīng)肝臟單胺氧化酶的作用氧化分解，而被清除（圖15－4，15－5)。

圖15－4 假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成

肝功能不全時(shí)，由于肝臟解毒功能降低，或經(jīng)側(cè)枝循環(huán)，使血液中的苯乙胺及酷胺積聚，隨體循環(huán)進(jìn)入腦組織，在腦細(xì)胞內(nèi)經(jīng)非特異性的β-羥化酶的作用，在側(cè)鏈β位置上被羥化，形成苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺（鱆胺)。

當(dāng)腦組織中的苯乙醇胺及對羥苯乙醇胺增多，特別是在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，由于苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺在結(jié)構(gòu)上與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及黑質(zhì)、紋狀體的正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺很相似，于是發(fā)生竟?fàn)�，而被兒苯酚胺能神�?jīng)元所攝取、貯存，并作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放出來。腦中苯丙氨酸還具有抑制酪氨酸羥化酶的作用，使多巴胺和去甲腎上腺素生成減少，由于苯乙醇胺和對羥苯乙醇胺的作用遠(yuǎn)不如正常遞質(zhì)強(qiáng)（如羥苯乙醇胺的作用不到去甲腎上腺素的1/50)，因而不能產(chǎn)生正常的效應(yīng)，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)（falseneurotransmitter)，使腦組織中這類神經(jīng)細(xì)胞功能失常。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，此類兒苯酚胺能神經(jīng)元的上行神經(jīng)纖維屬于非特異性投射系統(tǒng)，經(jīng)丘腦后再向大腦處于覺醒狀態(tài)有關(guān)，故當(dāng)其功能失常時(shí)，可導(dǎo)致昏迷。而大腦基底核內(nèi)有關(guān)神經(jīng)元的功能失常，造成錐體外系失調(diào)，可能與撲翼樣震顫的發(fā)生有關(guān)。

在一些肝性腦病的患者，采用左旋多巴治療（去甲腎上腺素及多巴胺不易通過血腦屏障)，由于增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)兒茶酚胺的合成與貯存，在恢復(fù)神志上常有明顯效果，但只有短時(shí)清醒的效應(yīng)。

3．胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說（theory of insulin, plasma amino acid inbalance)正常血漿及腦內(nèi)各種氨基酸的含量有適當(dāng)?shù)谋壤�。近年來證實(shí)，肝臟受損害時(shí)，許多氨基酸的含量有變化，其中主要有芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多，支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)減少。

肝功能不全時(shí)，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸在肝內(nèi)分解代謝發(fā)生障礙，致血液和腦組織內(nèi)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸含量增多。苯丙氨酸和酪氨酸則在腦組織內(nèi)形成假性神經(jīng)遞質(zhì)（圖15－5)。色氨酸則在腦組織內(nèi)經(jīng)色氨酸羥化酶和5-羥色氨酸脫羥酶的作用，生成過多的5-羥色胺。5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦中的5-羥色胺大量集中在腦干的中縫核（此神經(jīng)核與睡眠有關(guān))，腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。

芳香族氨基酸為什么進(jìn)入腦增多呢？目前認(rèn)為芳香族氨基酸與支鏈氨基酸都是在正常pH下不電離的氨基酸，它們通過血腦屏障是由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的，因此它們之間有競爭作用。肝功能不全病人，血中支鏈氨基酸濃度降低，其競爭力量減弱，芳香族氨基酸爭得載體而入腦的機(jī)會就增多。

酪氨酸在腦內(nèi)的濃度升高，使腦內(nèi)對羥苯乙醇胺生成增多。苯丙氨酸的升高，使腦內(nèi)苯乙醇胺生成增加，而且高濃度的苯丙氨酸對酪氨酸羥化酶有抑制作用，阻礙多巴和多巴胺以及去甲腎上腺素的生成，而有利于對羥苯乙醇胺的生成（圖15－5)。

嚴(yán)重肝損害病人血中支鏈氨基酸為什么會降低呢？原因是血中胰島素濃度升高。正常胰島素在肝臟失活，一次循環(huán)，門靜脈中的胰島素就可被肝臟清除40－50％。以此維持血中胰島素于一定水平。支鏈氨基酸的分解代謝主要在骨骼肌和腎臟等組織中進(jìn)行，而肝臟處理支鏈氨基酸的能力極為有限。當(dāng)肝功能受損時(shí)，血中島素因清除減少而增多。胰島素不僅有降低血糖的作用，還能增加肌肉對支鏈氨基酸的攝取和分解，使血中支鏈氨基酸濃度降低。

肝功能不全，一方面由于芳香族氨基酸分解代謝障礙，使血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血中胰島素升高，使血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，這就是肝性腦病的胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說的主要論點(diǎn)。

血漿氨基酸譜（plasma aminogram)，除上述六種氨基酸有變化外，還有其他氨基酸的變化，如甲硫氨酸、門冬氨酸、谷氨酸含量增多等。

血漿氨基酸的變動(dòng)不僅表現(xiàn)為氨基酸絕對值的變化，而且表現(xiàn)為氨基酸的克分子比率（molar ratio)的變化。正常人，（纈＋亮＋異亮)/（苯丙＋酷氨酸)的平均克分子比率為3.0－3.5，而在有肝性腦病患者，其比率明顯降低，可降到1.0以下（表15－1)。若用中性氧基酸混合液將此比率矯正到3－3.5，則中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能可得到改善，神志恢復(fù)。無腦病的慢性肝病患者也有上述克分子比率的變化，因此，某些研究者試圖糾正血漿氨基酸比例來治療肝性腦病，例如輸注特制的氨基酸葡萄糖混合液，其中支鏈氨基酸含量高而芳香族氨基酸含量低，使之有利于糾正已經(jīng)失衡了的血漿氨基酸譜，以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，給肝昏迷動(dòng)物輸注特制的氨基酸平衡液，使失衡的比值恢復(fù)正常，動(dòng)物也隨之蘇醒。

圖15－5 假遞質(zhì)生成過程

→：減弱　↑：升高　↓減低�。ā�)：抑制

表15－1 肝性腦病病人的血漿氨基酸含量的變化

4．短鏈脂肪酸中毒學(xué)說（theory of short chain fatty caid intoxication)肝病患者的血及腦脊液中，某些短鏈脂肪酸（指4－10碳原子的低級脂肪酸)含量較高；在肝性腦病患者的血液中，其濃度特別高。將大量短鏈脂肪酸給動(dòng)物注射可引起昏迷。因此有人認(rèn)為短鏈脂肪酸增多與肝病的發(fā)生有關(guān)。正常從腸道吸收的短鏈脂肪酸在肝內(nèi)進(jìn)行氧化分解；肝功能嚴(yán)重?fù)p害及門體分流存在時(shí)，可大量出現(xiàn)于血循環(huán)，并進(jìn)入腦組織中。腦電圖變化的研究表明，短鏈脂肪酸主要作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。關(guān)于短鏈脂肪酸對腦的損害機(jī)制，目前還不清楚。主要材料來自離體實(shí)驗(yàn)。①在體外，高濃度的短鏈脂肪酸對氧化磷酸有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少；②直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成分結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)；③在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等)結(jié)合，從而干擾正常腦功能。

5．其它除上述因素較重要外，下面一些因素在肝性腦病的發(fā)生中，可能也起一定的作用。

（1)嚴(yán)重的肝功能不全時(shí)，由于血糖降低（特別是空腹時(shí))，腦組織能量供應(yīng)不足，可促使肝性腦病的發(fā)生。

（2)電解質(zhì)代謝紊亂及酸堿平衡失調(diào)。

1)低血鉀：肝病病人常因飲食減少，腹瀉，放腹水，特別是長期使用利尿劑（如雙氫克尿噻等)，使鉀攝入不足，丟失過多。低血鉀可以引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，嚴(yán)重的可以發(fā)生昏迷。

2)堿中毒：肝功能不全時(shí)，可能由于血氨增多，氨剌激呼吸中樞，使呼吸中樞興奮，換氣過度，而出現(xiàn)呼吸性堿中毒。低血鉀時(shí)伴有代謝性堿中毒。血液的pH正常時(shí)，只有4％的NH₃呈游離狀態(tài)，96％是成離子狀態(tài)的NH₄⁺，NH₄⁺容易通過細(xì)胞膜，進(jìn)入腦細(xì)胞。當(dāng)血液的pH值增高時(shí)，則下面的反應(yīng)

朝著NH₃的方向進(jìn)行。因此，隨著血液pH值的增高，游離的NH₃增多，大量的NH₃進(jìn)入腦細(xì)胞，促使肝性腦病的發(fā)生。

3)代謝性酸中毒：肝功能不全時(shí)，促進(jìn)丙酮酸氧化脫羧的脫氫酶的輔酶，如焦磷酸硫胺素（在肝內(nèi)合成)合成減少，于是丙酮酸氧化脫羥過程障礙，三羥酸循環(huán)不能正常進(jìn)行，丙酮酸堆積，乳酸生成增多，同時(shí)乳酸在肝內(nèi)合成糖元的功能也降低。由于血液中丙酮酸和乳酸增多，引起代謝性酸中毒。酸中毒時(shí)，腦組織氧化過程受抑制，能量供應(yīng)不足，可以發(fā)生昏迷。

綜上所述，肝性腦病主要是由腦性毒物在體內(nèi)增多，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果，而在肝病時(shí)，腦對一些毒物的敏感性增加，更促進(jìn)了腦病的發(fā)生。慢性肝功能不全的患者，鎮(zhèn)靜劑、感染、電解質(zhì)紊亂、缺氧等因素，易引起昏迷。腦的敏感性升高，可能與腦長期受各種毒物剌激或肝臟提供的某些物質(zhì)（如白蛋白)減少有關(guān)。

（三)肝性腦病發(fā)生的誘因

1．出血肝硬化時(shí)上消化道出血（如食道靜脈破裂)、外傷、手術(shù)、產(chǎn)后大出血等，往往促使肝性腦病的發(fā)生�？赡苁怯捎谘�環(huán)血量減少，肝臟血液供應(yīng)不足，發(fā)生缺氧，肝細(xì)胞進(jìn)一步受損害，引起肝功能衰竭。腦組織也因缺血、缺氧，使腦細(xì)胞的代謝和機(jī)能障礙。如果為消化道大出血，血液在腸腔內(nèi)分解生成氨增多，使血氨增高。

2．感染肝臟病患者如果合并肺炎、膽囊炎、胃腸道感染時(shí)，可能由于細(xì)菌及其毒素侵入肝臟，加重肝細(xì)胞的變性壞死及肝功能減退，往往可以促使肝性腦病的發(fā)生。

3．腹腔穿剌放液肝臟病患者有腹水，如果放液量過多或過速，由于腹腔內(nèi)壓突然降低，門靜脈系統(tǒng)淤血，流入肝臟的血液減少，引起肝臟缺氧，肝細(xì)胞進(jìn)一步受損害；或因放液丟失電解質(zhì)過多，都可促使肝性腦病的發(fā)生。

4．藥物損害麻醉及鎮(zhèn)靜藥（特別是巴比妥類及嗎啡)使用過多、飲酒等、都可以增加肝臟的負(fù)擔(dān)，加重肝臟的損害，促使肝性腦病的發(fā)生。

5．進(jìn)食蛋白質(zhì)過量及口服銨鹽

臨床上常根據(jù)上述肝性腦病發(fā)生的機(jī)理及誘發(fā)因素，采取預(yù)防和治療措施：

（1)避免或糾正各種誘發(fā)肝性腦病的因素。

（2)降低血液中氨及胺類的措施：以糖類食物為主，禁用高蛋白飲食，減少氨及胺類的來源；采用清潔灌腸或口服硫酸鎂導(dǎo)瀉，使腸腔內(nèi)容物迅速排出；口腔或灌腸給予不易吸收的廣譜抗菌素如新霉素等，抑制腸內(nèi)細(xì)菌的繁殖，使氨及胺類產(chǎn)生減少；采用谷氨酸鈉或谷氨酸鉀靜脈注入，降低血氨；采用左旋多巴治療，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)兒茶酚胺的合成和貯存，恢復(fù)神經(jīng)的正常功能。目前已有人研究人工肝臟輔助裝置，即將病人的血液流經(jīng)一種透析膜或吸附劑灌流裝置，以清除血液中某些有害物質(zhì)。

（3)低血糖時(shí)，補(bǔ)充葡萄糖。

（4)及時(shí)糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。