病理學:第十三節(jié)　腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學

腫瘤病因?qū)W研究引起腫瘤的始動因素，腫瘤發(fā)病學則研究腫瘤的發(fā)病機制與腫瘤發(fā)生的條件。要治愈腫瘤和預(yù)防腫瘤的發(fā)生，關(guān)鍵問題是查明腫瘤的病因及其發(fā)病機制。

關(guān)于腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學，多年來進行了廣泛的研究，雖然至今尚未完全闡明，但近年來分子生物學的迅速發(fā)展，特別是對癌基因和腫瘤抑制基因的研究，已經(jīng)初步揭示了某些腫瘤的病因與發(fā)病機制，例如伯基特淋巴瘤和人類T細胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明，腫瘤從本質(zhì)上說是基因病。引起遺傳物質(zhì)DNA損害（突變)的各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子可能以協(xié)同的或者序貫的方式，激活癌基因或（和)滅活腫瘤的抑制基因，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation)。被轉(zhuǎn)化的細胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過一個漫長的多階段的演進過程（progression)，其中一個克隆可相對無限制地擴增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點的亞克�。ó愘|(zhì)性)，從而獲得浸潤和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化)，形成惡性腫瘤。圖7－19示腫瘤的病因和發(fā)病機制模式。

圖7－19腫瘤的病因和發(fā)病機制模式圖（采自Kumar，稍改)

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎(chǔ)

1.癌基因

（1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：現(xiàn)代分子生物學的重大成就之一是發(fā)現(xiàn)了原癌基因（proto-oncogene)和原癌基因具有轉(zhuǎn)化成致癌的癌基因（oncogene)的能力。Bishop和Varmus因為在這方面的貢獻而獲得1989年的諾貝爾獎。

癌基因是首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒)中發(fā)現(xiàn)的。含有病毒癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒能在動物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉(zhuǎn)化細胞。后來在正常細胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。被稱為細胞癌基因。如ras,myc等。由于細胞癌基因在正常細胞中乃以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可以由于多種因素的作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。

原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對正常細胞生長十分重要的細胞生長因子和生長因子受體，如血小板衍生生長因子（PDGF)、纖維母細胞生長因子（FGF)、表皮細胞生長因子受體（EGF－R)、重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶、絲氨酶－蘇氨酸激酶等)以及核調(diào)節(jié)蛋白（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白)等。表7－4示常見的癌基因及其產(chǎn)物。

表7－4 幾種常見的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類腫瘤

（2)原癌基因的激活：原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變)而變?yōu)榘┗�因；也可以是原癌基因本身結(jié)構(gòu)沒有改變，而是由于調(diào)節(jié)原癌基因表達的基因發(fā)生改變使原癌基因過度表達。以上基因水平的改變可繼而導(dǎo)致細胞生長刺激信號的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變包括點突變（如90％的胰腺癌有ras 基因的點突變)、染色體易位（如伯基特淋巴瘤的t(8：14)，慢性粒細胞白血病的Phl染色體)、插入誘變、基因缺失和基因擴增（如神經(jīng)母細胞瘤的N－myc原癌基因可復(fù)制成多達幾百個拷貝，在細胞遺傳學上表現(xiàn)為染色體出現(xiàn)雙微小體和均染區(qū))。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白)與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過生長因子或生長因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等機制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細胞的代謝、促使該細胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細胞。

2．腫瘤抑制基因　與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進細胞生長相反，在正常情況下存在于細胞內(nèi)的另一類基因——腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細胞的生長。若其功能喪失則可能促進細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。由此看來，腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式控制細胞生長的核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤病－1基因、結(jié)腸腺瘤性息肉基因、結(jié)腸癌丟失基因和Wilms瘤－1等。

（1)Rb基因：Rb基因隨著對一種少見的兒童腫瘤——視網(wǎng)膜母細胞瘤的研究而最早發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因。Rb基因的純合子性的丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細胞肺癌等。Rb基因定位于染色體13q14，編碼一種核結(jié)合蛋白質(zhì)（P105－Rb)。它在細胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化的形式存在�；罨�的Rb蛋白對于細胞從G0/G1期進入S期有抑制作用。當細胞受到刺激開始分裂時，Rb 蛋白被磷酸化失活，使細胞進入S期。當細胞分裂成兩個子細胞時，失活的（磷酸化的)Rb蛋白通過脫磷酸化再生使子細胞處于G1期或G0的靜止狀態(tài)。如果由于點突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，則Rb蛋白的表達就會出現(xiàn)異常，細胞就可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。

（2)p53基因：p53基因定位于17號染色體。正常的p53蛋白（野生型)存在于核內(nèi)，在脫磷酸化時活化，有阻礙細胞進入細胞周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達，而喪失其生長抑制功能，從而導(dǎo)致細胞增生和惡變。近來還發(fā)現(xiàn)某些DNA病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通過它們的癌蛋白與活化的Rb蛋白或p53蛋白結(jié)合并中和其生長抑制功能而實現(xiàn)的。

3．多步癌變的分子基礎(chǔ)　惡性腫瘤的發(fā)生是一個長期的、多因素造成的分階段的過程，這已由流行病學、遺傳學和化學致癌的動物模式所證明。近年來的分子遺傳學研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明。單個基因的改變不能造成細胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，而是需要多基因的改變，包括幾個癌基因的激活和兩個或更多腫瘤抑制基因的喪失。以結(jié)腸癌的發(fā)生為例，在從結(jié)腸上皮過度增生到結(jié)腸癌的演進過程中，關(guān)鍵性的步驟是癌基因以及腫瘤抑制基因的喪失或突變。這些階段梯性積累起來的不同基因分子水平的改變，可以在形態(tài)學的改變上反映出來（圖7－20)。

圖7－20　結(jié)直腸癌通過上皮增生－腺瘤－癌的階梯性的演進的分子生物學和形態(tài)學改變的關(guān)系（采自Kumar)

二、環(huán)境致癌因素及其致癌機制

1．化學致癌因素　現(xiàn)已確知的對動物有致癌作用的化學致癌物約有1000多種，其中有些可能和人類癌瘤有關(guān)。對化致癌物的研究表明：①各種化學致癌物在結(jié)構(gòu)上是多種多樣的�；�中少數(shù)不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化即可致癌，稱為直接作用的化學致癌物，如烷化劑。絕大多數(shù)則只有在體內(nèi)（主要是在肝)進行代謝，活化后才能致癌，稱為間接作用的化學致癌物或前致癌物，其代謝活化產(chǎn)物稱終末致癌物。如3,4－苯并芘是間接致癌物，其終末致癌物是環(huán)氧化物；②所有的化學致癌物在化學上都具有親電子結(jié)構(gòu)的基團，如環(huán)氧化物、硫酸酯基團等。它們都與細胞大分子的親核基團（如DNA分子中的鳥嘌呤的N－7、C-8,腺嘌呤的N－1、N-3，胞嘧啶的N-3等)共價結(jié)合，形成加合物，導(dǎo)致DNA的突變。化學致癌物大多數(shù)是致突變劑（mutagens)；③某些化學致癌物的致癌作用可由其它無致癌作用的物質(zhì)協(xié)同作用而增大。這種增加致癌效應(yīng)的物質(zhì)稱為促癌物（promoter)，如巴豆油、激素、酚和某些藥物。致癌物引發(fā)初始變化稱為激發(fā)作用（initiation)，而促癌物的協(xié)同作用稱為促進作用（promotion)。據(jù)此，Berenblum(1942)提出致癌過程的第二階段學說，即激發(fā)和促進兩個過程。現(xiàn)在認為激發(fā)過程是由致癌物引起的不可逆的過程，使得一種原癌基因（如ras基因)突變性活化，這種突變可遺傳給子代細胞；促進過程據(jù)目前研究，可能是由于促癌劑（如巴豆油)是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的關(guān)鍵性成分——蛋白激酶C的活化劑，并且能使某些細胞分泌生長因子所致。因此促進作用能促使突變的細胞克隆性生長、抑制其正常分化m.payment-defi.com/job/，最后在附加突變的影響下形成惡性腫瘤。此學說在預(yù)惡性腫瘤具有現(xiàn)實意義，因為激發(fā)過程是很短暫的，大多不可逆轉(zhuǎn)，而促進過程則很長，一般需10～20年。因此，如能減少環(huán)境中的促癌因子，亦可有效地預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生。

主要的化學致癌物質(zhì)有以下幾類：

（1)間接作用的化學致癌物：

1)多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中。致癌性特別強的有3,4－苯并芘，1,2,5,6－雙苯并蒽，3－甲基膽蒽及9,10－二甲苯蒽等。這些致癌物質(zhì)在使用小劑量時即能在實驗動物引起惡性腫瘤，如涂抹皮膚可引起皮膚癌，皮下注射可引起纖維肉瘤等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，還可由于有機物的燃燒而產(chǎn)生。它存在于工廠排出的煤煙、煙草點燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發(fā)生率之日益增加，公認與吸煙和工業(yè)城市嚴重的大氣污染有密切關(guān)系。此外，據(jù)調(diào)查，煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環(huán)芳烴，這可能和某些地區(qū)胃癌的發(fā)病率較高有一定關(guān)系。多環(huán)芳烴在肝經(jīng)細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物，后者以其親電子基因（不飽和的C－C鍵)與核酸分子以共價健結(jié)合而引起突變。

2) 芳香胺類與氨基偶氮染料：致癌的芳香胺類，如乙荼胺、聯(lián)苯胺、4－氨基聯(lián)苯等，與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高有關(guān)。氨基偶氮染料，如以前在食品工業(yè)中曾使用過的奶油黃（二甲基氨基偶氮苯，可將人工奶油染成黃色的染料)和猩紅，在動物實驗可引起大白鼠的肝細胞性肝癌。以上兩類化學致癌物主要在肝代謝。芳香胺的活化是在肝通過細胞色素氧化酶P450系統(tǒng)使其N端羥化形成羥胺衍生物，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出，并在膀胱水解釋放出活化的羥胺而致膀胱癌。

3)亞硝胺類：亞硝胺類物質(zhì)致癌譜很廣，可在許多實驗動物誘發(fā)各種不同器官的腫瘤。但是近年來引起很大興趣的主要是可能引起人體胃腸癌或其它腫瘤。亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑與著色劑進入人體；也可由細菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下，亞硝酸鹽與來自食物的各種二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的流行病學調(diào)查表明，該地食管癌發(fā)病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關(guān)。亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成有很強的反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。

4)真菌毒素：黃曲霉菌廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)的霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素有許多種，其中黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1)的致癌性最強，據(jù)估計其致癌強度比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺大75倍，而且化學性很穩(wěn)定，不易被加熱分解，煮熟后食入仍有活性。黃曲霉毒素B1的化學結(jié)構(gòu)為異環(huán)芳烴，在肝通過肝細胞內(nèi)的混合功能氧化酶氧化成環(huán)氧化物而致突變。這種毒素主要誘發(fā)肝細胞性肝癌。我國和南非肝癌高發(fā)區(qū)的調(diào)查都顯示黃曲霉毒素B1在食物中的污染水平與肝癌的發(fā)病率有關(guān)。但這些地區(qū)同時也是乙型肝炎病毒（HBV)感染的高發(fā)區(qū)。在HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的關(guān)系方面，分子生物學的研究表明，黃曲霉毒素B1的致突變作用是使腫瘤抑制基因p53發(fā)生點突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細胞慢性損傷和由此引起的肝細胞持續(xù)再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。因此HBV感染與黃曲霉毒素B1的協(xié)同作用是我國肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。此外，也已證明，在我國食管癌高發(fā)地區(qū)居民食用的酸菜中分離出的白地霉菌，其培養(yǎng)物有促癌或致癌作用。

（2)直接作用的化學致癌物：這類化學致癌物不需要體內(nèi)代謝活化即可致癌，一般為弱致癌劑，致癌時間長。

1)烷化劑與�；瘎�：例如抗癌藥中的環(huán)磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應(yīng)用相當長時間以后誘發(fā)第二種腫瘤，如在化學治療痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤，通常是粒細胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人，如類風濕性關(guān)節(jié)炎和Wegener肉芽腫的病人，他們發(fā)生惡性腫瘤的機率大大高于正常人。因此這類藥物應(yīng)謹慎使用。

2)其它直接致癌物：金屬元素對人類也有致癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)�，如煉鎳工人中，鼻癌和肺癌明顯高發(fā)；鎘與前列腺癌、腎癌的發(fā)生有關(guān)；鉻可引起肺癌等。其原因可能是金屬的二價陽離子，如鎳、鎘、鉛、鈹、鈷等，是親電子的，因此可與細胞大分子，尤其是DNA反應(yīng)。例如鎳的二價離子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金屬元素和有機化合物也有致癌性，如砷可誘發(fā)皮膚癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等，也受到關(guān)注。

化學致癌大多與環(huán)境污染和職業(yè)因素有關(guān)，因此徹底治理環(huán)境污染，防治職業(yè)病，對于減少惡性腫瘤的發(fā)病是極其重要的。目前發(fā)現(xiàn)的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有鉬、硒、鎂、鉑等。表7－5列出主要的化學致癌物、易感人群和誘發(fā)的腫瘤。

表7－5 主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

2．物理性致癌因素　已證實的物理性致癌因素主要是離子輻射。異物、慢性炎性刺激和創(chuàng)傷亦可能與促癌有關(guān)。

（1)電離輻射:包括X射線、γ射線、亞原子微粒（β粒子、質(zhì)子、中子或α粒子)的輻射以及紫外線照射。大量事實證明，長期接觸X射線及鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素，可以引起各種不同的惡性腫瘤，例如放射工作者長期接觸X射線而又無必要的防護措施時，�？砂l(fā)生手部放射性皮炎以致皮膚癌；其急性和慢性粒細胞性白血病的發(fā)生率亦較一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受過X線照射的兒童，其急性白血病的發(fā)生率高于一般兒童。開采含放射性物質(zhì)（鈷、氡等)的礦工易患肺癌。日本長崎、廣島在第二次世界大戰(zhàn)時受原子彈爆炸影響的幸存居民，經(jīng)過長期觀察，發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞白血病的發(fā)生率明顯增高（照射后4～8年為發(fā)病高峰)，甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發(fā)生率亦較高。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者，甲狀腺癌發(fā)生率明顯增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、210Po、239Pu等攝入能誘發(fā)骨肉瘤。

輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。由于與輻射有關(guān)的腫瘤的潛伏期較長，因此腫瘤最終可能當輻射所損傷的細胞的后代又受到其它環(huán)境因素（如化學致癌劑、病毒等)所致的附加突變之后，才會出現(xiàn)。

動物實驗和臨床觀察均證實，陽光中紫外線長期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生。其作用機制是細胞內(nèi)DNA吸收了光子，使其中相鄰的兩個嘧啶連接（包括胸腺嘧啶與胸腺嘧啶、胸腺嘧啶與胞嘧啶、胞嘧啶與胞嘧啶)，形成嘧啶二聚體。二聚體又形成環(huán)丁烷，從而破壞DNA雙螺旋中二聚體所在處的磷酸二酯骨架，妨礙DNA分子的復(fù)制。在正常人這種損害通�？蔀橐幌盗蠨NA修復(fù)酶所修復(fù)，因此皮膚癌發(fā)病少見。而一種罕見的常染色體隱性遺傳病——著色性干皮病（xeroderma pigmentosum)的患者，由于先天性缺乏修復(fù)DNA所需的酶，不能將紫外線所致的DNA的損害修復(fù)，皮膚癌的發(fā)病率很高。

（2)熱輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習慣用懷爐取暖，有時在腹部引起“懷爐癌”；我國西北地區(qū)居民冬季燒火取暖，有時臀部皮膚發(fā)生癌變形成所謂“炕癌”。這些說明長期的熱輻射可能有一定的促癌作用。在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”，有人在燒傷瘢痕中發(fā)現(xiàn)化學致癌物。

（3)慢性炎性刺激：腫瘤必須在細胞增生的基礎(chǔ)上發(fā)生。慢性炎癥時產(chǎn)生的細胞生長因子能使細胞持續(xù)增生，在此基礎(chǔ)上DNA易發(fā)生突變而發(fā)生腫瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮膚潰瘍、結(jié)石引起的慢性膽囊炎、慢性子宮頸炎和子宮內(nèi)膜增生等病變有時可發(fā)生癌變，可能即與此有關(guān)。

（4)異物：石棉和石棉制品能導(dǎo)致人的胸膜間皮瘤，重度暴露于石棉纖維的工人，其胸膜間皮瘤的發(fā)生率可達2％～3％，潛伏期一般為20年。動物實驗證明，植入動物體內(nèi)的異物，如塑料、金屬片，玻璃纖維等，可以誘發(fā)各種肉瘤。腫瘤的發(fā)生與植入物體的化學性關(guān)系不大而與物體表面的形狀、光滑程度和耐久性有關(guān)。人類對于異物刺激有較大的耐受性，雖然尚無植入塑料和金屬致癌的報道，但是已人工乳房（有機硅橡膠制成)與乳腺癌有關(guān)的報告。

另一種與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。醫(yī)學文獻中早就有埃及血吸蟲感染的病人，其膀胱癌的發(fā)生率高于正常人的報告。在我國，日本血吸蟲

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

RNA病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒)的研究導(dǎo)致了癌基因的發(fā)現(xiàn)，并由此開創(chuàng)了腫瘤的分子遺傳學。在人類已知的與腫瘤有關(guān)的病毒并不多。

（1)RNA致瘤病毒：對動物逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的研究發(fā)現(xiàn)，由于病毒類型的不同，它們是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction)或插入突變（insertional mutagenesis)這兩種機制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞分生轉(zhuǎn)化的。①急性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒含有從細胞的原癌基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的病毒癌基因，如src,abl,myb等，這些病毒感染細胞后，將以其病毒RNA為模板通過逆轉(zhuǎn)錄酶合成的DNA片斷整合（integration)到宿主的DNA鏈中并表達，導(dǎo)致細胞的轉(zhuǎn)化；②慢性轉(zhuǎn)化病毒：這類病毒（如鼠乳腺癌病毒)本身并不含有癌基因，但是有促進基因，當感染宿主細胞后促進基因也可由于逆轉(zhuǎn)錄酶的作用而插入到宿主細胞DNA鏈中的原癌基因附近，引起正常的或突變的原癌基因激活并且過度表達，使宿主細胞轉(zhuǎn)化。

人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1)是與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的一種RNA病毒，與主要流行于日本和加勒比地區(qū)的T細胞白血病/淋巴瘤有關(guān)。HTLV－1病毒與AIDS病毒一樣，轉(zhuǎn)化的靶細胞是CD4＋的T細胞亞群（輔助T細胞)。HTLV－1在人類是通過性交、血液制品和哺乳傳播的。受染人群發(fā)生白血病的機率為1％，潛伏期為20～30年。HTLV－1轉(zhuǎn)化T細胞的機制還不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未發(fā)現(xiàn)其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV－1的轉(zhuǎn)化活性與其RNA中的一個稱為Tax的基因有關(guān)。Tax的產(chǎn)物對病毒的復(fù)制十分重要，因其通過對5’－長末端重復(fù)片段（5’－long terminal repeat region，5’－LTR)的作用刺激病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄。Tax蛋白也可激活幾種能引起T細胞增生的宿主基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼調(diào)節(jié)細胞內(nèi)其它基因表達的P55蛋白c-fos基因，編碼PDGF的c-sis基因，編碼IL－2及其受體的基因和髓樣生長因子（即粒－單核細胞集落刺激因子，GM－CSF)的基因。IL－2及其受體的基因激活后可以建立起一個自分泌體系（autocrine system)能直接引起T細胞的增生；GM－CSF作用于巨噬細胞,使其產(chǎn)生IL-1，從而引起T細胞的增生。因此HTLV－1是通過Tax基因轉(zhuǎn)化細胞的。這些增生的T細胞最初是多克隆性的，而且出現(xiàn)二次突變的可能性大大增加，如其中的某一個發(fā)生第二次突變，將導(dǎo)致單克隆性的T細胞腫瘤。

（2)DNA致瘤病毒：DNA病毒中有50多種可引起動物腫瘤。對它們的研究，尤其是對多瘤病毒的研究，提示了DNA病毒致癌的機制。DNA病毒感染細胞后出現(xiàn)兩種后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，病毒的復(fù)制不會受到干擾，大量的病毒復(fù)制最終使細胞死亡；②要引起細胞的轉(zhuǎn)化，病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作為細胞的基因加以表達。多瘤病毒的T基因編碼的蛋白質(zhì)T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生長因子受體那樣刺激細胞DNA合成，并使細胞持續(xù)增生，而后形成腫瘤。與人類腫瘤發(fā)生密切有關(guān)的DNA病毒有以下三種：

1)人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV)：HPV與人類上皮性腫瘤，主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細胞癌的關(guān)系，近年來已有大量資料予以證實。HPV的某些亞型（如16、18型)的DNA序列已在75％～100％的宮頸癌病例的癌細胞中發(fā)現(xiàn)。HPV的致癌機制還不完全清楚。近來發(fā)現(xiàn)HPV的16、18和31高危亞型的早期病毒基因產(chǎn)物E6和E7蛋白，極易與Rb和p53基因的產(chǎn)物結(jié)合并中和其抑制細胞生長的功能。在體外，Rb和p53基因產(chǎn)物的失活能使人類棘細胞轉(zhuǎn)化并且長期存活，但不形成腫瘤。這時如果再轉(zhuǎn)染一個突變的ras基因，就會引起完全的惡性轉(zhuǎn)化。這說明HPV在致癌時不是單獨作用的，需要環(huán)境因素的協(xié)同。

2)Epstein－Barr病毒（EBV)：與之有關(guān)的人類腫瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

伯基特淋巴瘤是一種B細胞性的腫瘤。流行于非洲東部和散發(fā)于世界各地。在流行地區(qū)，所有病人的瘤細胞都攜帶EBV的基因組成分并且出現(xiàn)特異的染色體易位t(8：14)。EBV對B細胞有很強的親和性，能使受染的B細胞發(fā)生多克隆性的增生。在正常的個體這種增生是可以控制的，受染者沒有癥狀或者臨床表現(xiàn)為自限性的傳染性單核細胞增生癥。而在非洲流行區(qū)，由于瘧疾或其它感染損害了患者的免疫功能，受染B細胞乃持續(xù)增生。在此基礎(chǔ)上如再發(fā)生附加的突變（如t(8:14))，則后者使c－myc激活，導(dǎo)致進一步的生長控制喪失，并在其它附加基因損傷的影響下，最終導(dǎo)致單克隆性的腫瘤出現(xiàn)。

鼻咽癌在我國南方和東南亞流行，EBV的基因組也在幾所有腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。但是與伯基特淋巴瘤一樣，EBV在鼻咽癌發(fā)生中的作用也需要其它因素的配合。

3)乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV)：流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染與肝細胞性肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。但是HBV本身并不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白（癌蛋白)的基因，其中肝細胞DNA中的整合也沒有固定的模式。HBV的致癌作用看來是多因素的：①如在前文所述，HBV導(dǎo)致的慢性肝損傷使肝細胞不斷再生，這使另外的致癌因素（如黃曲霉毒素B1)的致突變作用容易發(fā)生；②HBV可能編碼一種稱為X蛋白的調(diào)節(jié)成分，使受染肝細胞的幾種原癌基因激活；③在某些病人，HBV的整合可導(dǎo)致p53基因的失活。由此可見，肝細胞性肝癌的發(fā)生也可能是多步驟的。

三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機制

腫瘤發(fā)生和發(fā)展是一個十分復(fù)雜的問題，除了外界致癌因素的作用外，機體的內(nèi)在因素也起著重要作用，后者包括宿主對腫瘤反應(yīng)，以及腫瘤對宿主的影響。這些內(nèi)在因素是復(fù)雜的，許多問題至今尚未明了，還有待進一步研究。機體的內(nèi)在因素可分為以下幾方面；

1．遺傳因素　人類腫瘤是否有遺傳性，以及遺傳因素在人類腫瘤的發(fā)生上究竟起多大的作用？這是人們普遍關(guān)注并不斷深入研究的課題。根據(jù)一些高癌家族系譜的分析,有以下幾種不同情況：

（1)呈常染色顯性遺傳的腫瘤：如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細胞瘤等。一些癌前疾病，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉癥、神經(jīng)纖維瘤病等本身不是惡性腫瘤，但惡變率極高，有100％的結(jié)腸家族性多發(fā)性腺瘤性息肉病的病例在50歲以前發(fā)生惡變，成為多發(fā)性結(jié)腸腺癌。這些腫瘤和癌前疾病都屬單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其特點為早年（兒童期)發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。

（2)呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征：如患Bloom綜合征（先天性毛細血管擴張性紅斑及生長發(fā)育障礙)時易發(fā)生白血病及其他惡性腫瘤；毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥患者多發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細胞癌、磷狀細胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人常伴有某種遺傳缺陷，如免疫缺陷、染色體缺陷和內(nèi)切酶等的缺陷。

（3)遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要，決定這類腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少常見腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

總的說來不同的腫瘤可能有不同遺傳傳遞方式，真正直接遺傳的只是少數(shù)不常見的腫瘤。遺傳因素在大多數(shù)腫瘤發(fā)生中的作用是對致癌因子的易感性或傾向性。Kundson(1974)提出二次突變假說（two hit hypothesis)來解釋遺傳性損害在腫瘤發(fā)生中作用。以現(xiàn)代分子生物學的術(shù)語來描述這一假說是：以視網(wǎng)膜母細胞瘤例，Rb基因定位于染色體13q14，只有兩條同源染色體上的Rb等位基因都被滅活，即需經(jīng)兩次突變后，才能使腫瘤發(fā)生。在家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤患兒基因組中已經(jīng)存在一個從父母得到的有缺陷的Rb基因拷貝，另一個Rb基因拷貝正常的（雜合型)，因而只要再有一次體細胞突變，即可形成腫瘤（純合型)。這種家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤的患兒年齡小，雙側(cè)發(fā)病的較多。而在散發(fā)性的視網(wǎng)膜母細胞瘤的患兒，由于其兩個正常的Rb等位基因都要通過體細胞突變而失活才能發(fā)病，故出現(xiàn)這種病例的可能性只有家族性的萬分之一，而且發(fā)病較晚，多為單側(cè)。

2．宿主對腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因的改變引起的。有些異常基因表達的蛋白可引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，從而使機體能消滅這些“非已”的轉(zhuǎn)化細胞。如果沒有這種免疫監(jiān)視機制，則腫瘤的發(fā)生要比實際上出現(xiàn)的多得多。關(guān)于腫瘤免疫的研究不僅對腫瘤的發(fā)生有重要的意義。而且為腫瘤的免疫治療指出了方向。

（1)腫瘤抗原：引起機體免疫反應(yīng)的腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細胞而不存在于正常細胞的腫瘤特異性抗原；②存在于腫瘤細胞和某些正常細胞的腫瘤相關(guān)抗原。

盡管在腫瘤特異性抗原的研究上花費了大量的時間和精力，企圖尋找某種腫瘤的特異性抗原。但是現(xiàn)已在化學致癌的動物模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性抗原是個體獨特的，即不同個體中同一種致癌物誘發(fā)的同一組織學類型的腫瘤有不同的特異性抗原。因此用檢測某種腫瘤特異性抗原來診斷或用某抗體來治療某些腫瘤的可能性在目前尚不存在。腫瘤特異性抗原的個體獨特性的原因是，癌變時癌基因發(fā)生突變的隨機性引起異常蛋白的隨機出現(xiàn)，因而無法產(chǎn)生特定的針對某一類腫瘤的抗原。

腫瘤相關(guān)抗原在腫瘤中的表達，推測與遺傳因素的改變有關(guān)。它們又可分為兩類：腫瘤胚胎抗原和腫瘤分化抗原。前者在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不見于成熟組織，但可見于癌變組織。例如在胚胎肝細胞和肝細胞性肝癌中出現(xiàn)的甲胎蛋白以及在胚胎組織和結(jié)腸癌中出現(xiàn)的癌胚抗原。后者是指腫瘤細胞具有的與分化程度有關(guān)的某些抗原。例如前列腺特異抗原見于正常前列腺上皮和前列腺癌細胞。腫瘤相關(guān)抗原在有關(guān)腫瘤的診斷上是有用的標記，也可用此制備抗體，用于腫瘤的免疫治療。

（2)抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制：腫瘤免疫反應(yīng)以細胞免疫為主，體液免疫為輔。參加細胞免疫的效應(yīng)細胞主要有細胞毒性T細胞(CTL)、自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞。抗腫瘤免疫的機制如圖7－21所示。CTL被白細胞介素2（IL－2)激活后可以通過其T細胞受識別瘤細胞上的人類主要組織相容性復(fù)合體（major　histocompatibility compolex，MHC)I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細胞殺滅。CTL的保護作用在對抗病毒所致的腫瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV導(dǎo)致的腫瘤)時特別明顯。NK細胞是不需要預(yù)先致敏的、能殺傷腫瘤細胞的淋巴細胞。由IL－2激活后，NK細胞可以溶解多種人體腫瘤細胞，其中有些并不引起T細胞的免疫反應(yīng)，因此NK細胞是抗腫瘤免疫的第一線的抵抗力量。NK細胞識別靶細胞的機制可能是通過NK細胞受體和抗體介導(dǎo)的細胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)。巨噬細胞在抗腫瘤反應(yīng)中是與T細胞協(xié)同作用的：T細胞產(chǎn)生的α－干擾素可激活巨噬細胞，而巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF-α)和活性氧化代謝產(chǎn)物在溶解瘤細胞中起主要作用。此外巨噬細胞的Fc受體還可與腫瘤細胞表面的IgG結(jié)合，通過ADCC殺傷腫瘤細胞。體液免疫參加抗腫瘤反應(yīng)的機制主要是激活補體和介導(dǎo)NK細胞參加的ADCC。

圖7－21 抗腫瘤免疫的細胞效應(yīng)機制

CTL：細胞毒性T淋巴細胞　NK：自然殺傷細胞 IFN-γ：γ-干擾素　TNF-m.payment-defi.com/wszg/α：腫瘤壞死因子α　IL-2：白細胞介素2 MHCI：主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ型分子

（3)免疫監(jiān)視：免疫監(jiān)視機制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。先天性免疫缺陷病（如X－性聯(lián)無γ球蛋白血癥)的病人有5％發(fā)生惡性腫瘤，這比對照組高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。相反，有些腫瘤，如神經(jīng)母細胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患者，由于機體免疫功能增高，腫瘤可發(fā)生自發(fā)消退。但大多數(shù)惡性腫瘤乃發(fā)生于免疫功能正常的人群，這些腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機體的免疫系統(tǒng)，其機制還不甚清楚，可能與下列因素有關(guān)：①在腫瘤生長過程中，具有較強抗原性的亞克隆被免疫系統(tǒng)消滅，而無抗原性的或者抗原性弱的亞克隆則生長成腫瘤；②CTL攻擊腫瘤細胞時要識別瘤細胞膜上的Ⅰ型MHC抗原，故腫瘤細胞MHC抗原表達的喪失或減少，會使瘤細胞避開CTL的攻擊；③許多致癌因素同時也抑制宿主的免疫反應(yīng)，如化學致癌物和電離輻射等；④腫瘤產(chǎn)物也可以抑制免疫反應(yīng)，如由許多腫瘤分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β)就是一種潛在免疫抑制劑；⑤腫瘤引發(fā)的有些免疫反應(yīng)，如抑制性T細胞的激活，本身就可抑制對腫瘤的免疫反應(yīng)。

（4)腫瘤的免疫治療：免疫治療旨在通過替換免疫系統(tǒng)中的受到抑制的成分，或者刺激內(nèi)源性的反應(yīng)來增加機體的抗腫瘤能力。目前有三種主要的方法。①繼承性細胞治療：先將病人的周圍血淋巴細胞與IL－2一起孵育，然后將產(chǎn)生的淋巴激肽激活殺傷細胞（lymphokine-activated killer cell，LAK細胞，主要由NK細胞組成)再輸回病人；或者將從病人切除的腫瘤組織中的淋巴細胞（主要是CTL)在體外與IL－2一起培養(yǎng)后再輸回病人。這兩種治療方法的效果還有待于評價；②細胞激肽治療：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等細胞激肽與其它治療方法一起用于抗癌，目前療效最好的是INF－α對毛細胞白血病的治療；③抗體治療：目前的興趣集中在用抗腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體與細胞毒素結(jié)合后制成的“免疫毒素”來治療腫瘤，這種“魔彈”的療效正在觀察中。

3．其它與腫瘤發(fā)病學有關(guān)的因素

（1)內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素水平過高或雌激素受體的異常有關(guān)。乳腺癌在妊娠期和哺乳期發(fā)展得特別快，切除卵巢或用雌激素治療可使腫瘤明顯縮小。此外，激素與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及擴散也有一定的關(guān)系，如垂體前葉激素可促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；腎上腺皮質(zhì)激素對某些造血系統(tǒng)的惡性腫瘤有抑制其生長和轉(zhuǎn)移的作用。

（2)性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤及乳腺癌在女性明顯較多見外，膽囊、甲狀腺及膀胱等器官的腫瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和結(jié)腸癌等則以男性為多見。性別上的這種差異，其原因除一部分與女性激素有關(guān)外，主要是可能與男女的性染色體的不同和某一性別較多地接受某種致癌因子的作用有關(guān)。

年齡在腫瘤的發(fā)病上也有一定的意義。一般來說，腫瘤的發(fā)生隨年齡的增大而增加，這可用體細胞突變累積來解釋。而多見于幼兒和兒童的腫瘤，常與遺傳性的基因損害有關(guān)，如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤等。

（3)種族和地理因素：某些腫瘤在不同種族或地區(qū)中的發(fā)生率有相當大的差別，如歐美國家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍，而日本的胃癌年死亡率比美國高7倍。在我國廣東、四川和香港、新加坡等地廣東人中，鼻咽癌相當常見而且發(fā)病年齡較輕。這說明腫瘤與種族有一定的關(guān)系。但是也有移民材料說明移居美國的華僑和日僑中，胃癌的發(fā)生率在第三代已有明顯的下降。因此地理和生活習慣可能也起到一定的作用。

綜上所述，隨著分子生物學的發(fā)展，近年來對于腫瘤的病因與發(fā)病機制的研究有了很大的進展。但是腫瘤的發(fā)生發(fā)展是異常復(fù)雜的，目前了解的只是一角，還有許多未知的領(lǐng)域。但以下幾點是迄今比較肯定的：①腫瘤從遺傳學上的角度上來說是一種基因病。②腫瘤的形成是瘤細胞單克隆性擴增的結(jié)果。③環(huán)境的和遺傳的致癌因素引起的細胞遺傳物質(zhì)（DNA)改變的主要靶基因是原癌基因和和腫瘤抑制基因。原癌基因的激活和（或)腫瘤抑制基因的失活可導(dǎo)致細胞的惡性轉(zhuǎn)化。④腫瘤的發(fā)生不只是單個基因突變的結(jié)果，而是一個長期的、分階段的、多種基因突變積累的過程。⑤機體的免疫監(jiān)視體系在防止腫瘤發(fā)生上起重要作用，腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。