細(xì)胞和分子免疫學(xué):第五節(jié)　HLA的臨床應(yīng)用

MHC的研究不僅與基礎(chǔ)免疫學(xué)有著密切的聯(lián)系，而且還涉及到臨床許多領(lǐng)域，如HLA與某些疾病的相關(guān)性、移植外科、輸血、母胎關(guān)系，法醫(yī)以及其他臨床學(xué)科。

一、HLA與疾病的相關(guān)性

（一)相關(guān)分析常用參數(shù)

在估計(jì)某一基因座位與疾病相關(guān)時(shí)，有幾個(gè)常用術(shù)語，如相對(duì)危險(xiǎn)率與歸因危險(xiǎn)、于此略予介紹。

1.RR相對(duì)危險(xiǎn)度的計(jì)算

a和b分別代表患有某種疾病已檢出和未檢出某種抗原的人數(shù)；c和d分別代表正常對(duì)照（末患該病)檢出某種抗原和末檢出某種抗原的人數(shù)；n為調(diào)查總數(shù)，表示樣本的大小。然后按X公式計(jì)算：

X²=（│a·d-│b·c│-n/2)²·n/(a+c)·(b+d)·(a+b)·(c+d)

根據(jù)所得的X²值然后從X²表中求出P值。若P<0.05則認(rèn)為是差異顯著。

如果抗原與疾病有關(guān)，則進(jìn)一步計(jì)算它們關(guān)聯(lián)的程度。通常用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk)RR值來表示，RR值越大表示相關(guān)程度越大。

RR=α·d/b·c

另一種RR（relative risk)值計(jì)算公式是：

RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp)

Fp為病人抗原頻率，F(xiàn)c為該地區(qū)正常對(duì)照人群中的抗原頻率RR值表示某一特定HLA抗原和疾病之間的相關(guān)強(qiáng)度，即具有該HLA抗原的個(gè)體較缺乏這一抗原的個(gè)體易產(chǎn)生這種疾病的可能性。

RR=1時(shí)，無區(qū)別

RR>4時(shí)，相關(guān)較為肯定

RR<1時(shí)，表明有抵抗基因，是一種保護(hù)而不是易感

2.歸因危險(xiǎn) 另一個(gè)公式稱歸因危險(xiǎn)（attributable risk)，又叫病因系數(shù)（etiologic factor),表示群體中病人組中有百分之多少歸因于HLA：

歸因危險(xiǎn)=B（R-1)/[B（R-1)+1]

B為患者人群的百分率；R為相對(duì)危險(xiǎn)率。如強(qiáng)直性脊椎炎的歸因危險(xiǎn)為0.89即患該病人群中有89%是與HLA-B27抗原相關(guān)。

（二)HLA-I、Ⅱ類抗原與疾病的相關(guān)情況

Lilley（1964)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明小鼠Gross病毒所致白血病的發(fā)病與H-2相關(guān)（表 6-17)，并提出對(duì)Gross型白血病易感的基因可能位于H-2I區(qū)內(nèi)。在人類首先證實(shí)強(qiáng)直性脊椎炎（ankylosingspondylitis,AS)與B27有強(qiáng)相關(guān)性。以后通過群體的流行病學(xué)調(diào)查和家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)許多內(nèi)分泌病、類風(fēng)濕性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤和感染性疾病等與HLA相關(guān)。

從1976年6月在巴黎舉行HLA系統(tǒng)與疾病的相關(guān)性的第一次國際性綜合報(bào)告會(huì)以后，世界各地陸續(xù)報(bào)道了HLA與疾病的相關(guān)性研究，表6-18是關(guān)于HLa I類與Ⅱ類基因座位與一些疾病的相關(guān)情況。從表中可見，HLA與疾病易感相關(guān)的主要位點(diǎn)是DR2、DR3、DR4和B27等。此外，近年來發(fā)現(xiàn)某些疾病與DQ、DP等位基因相關(guān)，如：IDDM與DQA1^*0301/DOB1^*0302；發(fā)作性睡眠與DQA^*0102/DQB1^*0602；Hodgkin病與DPB1^*0301（歐洲白人)、DPB1^*0401（明顯降低，黃種人)。

表6-17 不同小鼠品系對(duì)Gross病毒致白血病的易感性

采用家系調(diào)查證明，HLA-B27與某些疾病的相關(guān)情況（圖6-22)。

Cudworth提出一個(gè)青年型糖尿病易感基因和抗性基因連鎖不平衡的模型。糖尿病病人HLA某些抗原型之間有連鎖不平衡現(xiàn)象，如DR3、D3、B8（或B18)A1，DR4、D4、B15（或B40)A2常同時(shí)出現(xiàn)，而DR2、D2、B7、A3（A11)則不見于患者，即所謂抵抗基因。

從70年代開始，我國學(xué)者開始進(jìn)行HLA與胰島素依賴型糖尿�。↖DDM)以及Graves病相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)IDDM病人組A11和Cw4的表現(xiàn)型頻率低，而DR3和DR9表現(xiàn)頻率比對(duì)照組高。認(rèn)為DR3、DR4是與白種人、黃種人IDDM易感基因連鎖的抗原；DR8、DR9分別為日本人和中國人IDDM患者所特有與IDDM易感基因連鎖的基因。Gravas�。ǘ拘詮浡�性甲狀腺腫)RR值在A2、B8、Cw4和A9分別為2.44、8.33、8.65和0.41。認(rèn)為B8與國外報(bào)告結(jié)果相似，可能為不同人種共同特征；A2可為東方人和黑種人共有特征；而Cw4則可能為中國人Graves病所特有的相關(guān)抗原。上海地區(qū)研究結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中DR4陽性百分率（43.8%)要明顯高于同地區(qū)對(duì)照組（17.3%)。

近年在單座位的分子水平深入研究中真正取得了突破性進(jìn)展，例如，國內(nèi)外研究均證實(shí)，IDDM的易感性在于DQα鏈52位精氨酸和DQβ57位非門冬氨酸的共同作用（白人，中國漢人)。此外關(guān)于各種疾病HLA各基因的等位基因標(biāo)記也在陸續(xù)報(bào)道中。

表6-18 HLA與疾病的關(guān)聯(lián)

HLA與某些疾病相關(guān)的機(jī)理目前尚不完合明了，可能與以下幾種假說有關(guān)。

1.分子模擬假說（molecular mimicry hypothesis)某些病原微生物的抗原與HLA抗原分子結(jié)構(gòu)相似，即為共同抗原，可能導(dǎo)致兩種后果：（1)機(jī)體對(duì)這種病原微生物產(chǎn)生交叉免疫耐受，不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，保護(hù)了病原微生物；（2)病原微生物刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，損傷了具有共同抗原的組織細(xì)胞。如強(qiáng)直性脊椎炎或萊特氏綜合征患者細(xì)胞表面B27抗原與肺炎桿菌蛋白成分有一段共同的氨基酸序列。與胰島素依賴性糖尿病（IDDM)相關(guān)的風(fēng)疹病毒膜蛋白上存在與患者M(jìn)Hc Ⅱ類抗原β鏈上相同的氨基酸序列。

2.受體學(xué)說（receptor hypothesis)　HLA抗原作為某種病毒的受體。如小鼠MHc Ⅱ類抗原是乳酸脫氫酶病毒（lactate dehydrogenasevirus,LDV)的受體。

3.免疫應(yīng)答基因　Ir基因通過其產(chǎn)物Ia抗原影響巨噬細(xì)胞提呈抗原或與其它細(xì)胞間相互作用，使機(jī)體對(duì)某些疾病易感。如IDDM的發(fā)生至少需要DR抗原β鏈57位或DQ抗原β鏈57位氨基酸之一為非天冬氨酸。

4.連鎖不平衡學(xué)說　HLA基因與真正疾病的易感基因連鎖不平衡。如幾乎所有發(fā)作性睡眠病患者都是DR2、DQ1，在DNA分型上常是DQA1^*0102/DQB1^*0602組合。先天性腎上腺肥大癥病人，體內(nèi)缺乏固醇-21羥化酶，常為HLA-B47。貝切特氏�。˙ehcet"s disease)與HLAB51相關(guān)，如患者B22則不表現(xiàn)眼部癥狀。IDDM患者C4AQO，C4B3，BfF1，DR3-D3-B8（或B18)-A1，與DR4-D4-B15（或B40)-A2常同時(shí)出現(xiàn)。

5.補(bǔ)體基因缺陷或擴(kuò)展單倍型連鎖不平衡　如全身性紅斑狼瘡為C4AQO、C4BQO，引起補(bǔ)體C4等缺乏，尤以C4QO與HLA-DR2同時(shí)出現(xiàn)時(shí)發(fā)病率更高。先天性腎上腺肥大癥（CAH)：C4QO。慢性活動(dòng)性肝炎：C4AQO、C4BQO，HAL-A1-B8-DR3-C2C-BfS-C4AQO-C4B1。Graves�。篊4B3。精神分裂證；C4BQO。IDDM：HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1-BfS-DR3,HLA-A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2-Cw3-B62-C4A3-C4B29-BfS-DR4。

表6-19補(bǔ)體基因或補(bǔ)體基因缺陷和擴(kuò)展單體型連鎖不平衡與疾病的相關(guān)性（舉例)

（三)HLA-Ⅲ類基因及MHC-EH與疾病的相關(guān)情況

HLA-Ⅲ類基因及MHC-EH與疾病相關(guān)的報(bào)道近年不斷增加，但因與人種間的差異交叉混合，有時(shí)甚難分析，現(xiàn)選擇比較公認(rèn)的幾項(xiàng)作為便證，略于介紹。

C4QO的出現(xiàn)機(jī)制及其與疾病的關(guān)聯(lián)近年頗受重視。不少實(shí)驗(yàn)證實(shí)C4QO的出現(xiàn)只有50%左右是由于C4基因的缺失，其作50%是由于基因不表達(dá)（偽基因)與基因轉(zhuǎn)換（gene conversion,如C4A基因表達(dá)為C4B產(chǎn)物或反之)。SLE時(shí)C4QO頻率增加，且在C4RFLR實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，C4基因的缺失頻率也增高。還有報(bào)告稱，白種人C4AQO常與HLA-[A1-B8-DR3]，C4BQO常與HLA-[B18-DR3]呈明顯的連鎖不平衡。此外C4QO增加的疾病還報(bào)告有IDDM、Graves氏病、亞急性硬化性全腦炎等。C2QO與SLE的關(guān)聯(lián)也較明顯。至于B_f至今未見QO的報(bào)道。

關(guān)于C4單體型及補(bǔ)體型與疾病的關(guān)聯(lián)材料不多，曾有報(bào)導(dǎo)法國人IDDM的易感補(bǔ)體型為BfF-C4A3-C4BO和BfS1-C4A2，中性補(bǔ)體型為BfF1-C4B3和BfF-C4A3-C4BO，保護(hù)性補(bǔ)體型為BfS（或F)-C4A3-C4B1。曾有報(bào)告稱，SLE時(shí)CS00較多見，重癥肌無力時(shí)CS42較多見。

至于HLA-EH與疾病的關(guān)聯(lián)情況報(bào)道很多，且各有不同，今選擇一些如表6-19供參考。

二、HLA與器官、骨髓移植

移植免疫與免疫遺傳有著密切的聯(lián)系，當(dāng)今器官、骨髓移植的成活率大大提高主要?dú)w功于（1)免疫遺傳學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展；（2)強(qiáng)有力的免疫抑制藥如環(huán)發(fā)孢素A（cyclosprinA,CsA)和FK506。

（一)移植排斥反應(yīng)的免疫機(jī)制

前已所述，移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是一種免疫應(yīng)答，移植物細(xì)胞表面HLa I類和Ⅱ類抗原都是強(qiáng)移植抗原，體液免疫和細(xì)胞免疫都參與了對(duì)移植物的排斥反應(yīng)（圖6-23)。移植排斥反應(yīng)可分為三個(gè)階段。

（1)致敏階段：移植和抗原激發(fā)受者的免疫應(yīng)作主要通過兩個(gè)形式。①移植物釋放出可溶性抗原或脫落的細(xì)胞碎片，隨淋巴或血液到鄰近或遠(yuǎn)處的淋巴組織，經(jīng)過受者的抗原提呈細(xì)胞處理后，刺激并活化受者的免疫活性細(xì)胞。②受者外周血循環(huán)中的免疫細(xì)胞流經(jīng)移植物時(shí)可接受移植物細(xì)胞表面移植抗原的刺激而致敏，被致敏的淋巴細(xì)胞在局部或再循環(huán)到淋巴組織中增殖。Ⅱ類抗在主要來自未能灌洗干凈臟器（腎、心)中微循環(huán)中B細(xì)胞等（又稱過路細(xì)胞passenger cells)以及皮膚上皮細(xì)胞。I類抗原存在更為廣泛。

（2)增殖反應(yīng)階段：供體和移植抗原刺激受體的Th細(xì)m.payment-defi.com/yaoshi/胞發(fā)生增殖，并產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9和IFN-γ等多種細(xì)胞因子，為B細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞前體（CTLp)增殖和分化提供條件，并促進(jìn)Mφ和NK細(xì)胞的殺傷功能。HLA-I類抗原和Ⅱ類的DR、DQ抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞處理后分別刺激CTLp和B細(xì)胞，分化為效應(yīng)CTL和抗體產(chǎn)生細(xì)胞，后者產(chǎn)生IgG、IgM等抗體。

（3)效應(yīng)階段：針對(duì)移植抗原的抗體通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒作用（ADCC)或補(bǔ)體信賴的細(xì)胞毒作用（CDC),直接殺傷移植物細(xì)胞；CTL發(fā)揮細(xì)胞介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CML);此外，MAF、IFN-γ和IL-2等細(xì)胞因子活化后的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞可直接殺傷靶細(xì)胞。

圖6-23 移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制

[環(huán)孢菌素A與FK506免疫抑制劑的抗移植排斥反應(yīng)的機(jī)理]環(huán)孢菌素A（cyclosporin A,CsA)是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀分子，分子量1203，70年代初由Sandoz公司從真菌中發(fā)現(xiàn)。80年代日本Fujisawa公司發(fā)現(xiàn)的FK506為大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子量228。CsA和FK506免疫抑制作用十分相似，其機(jī)理主要是T細(xì)胞活化過程中IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞因子合成，降低IL-2R和轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)，抑制B細(xì)胞針對(duì)胸腺依賴抗原的抗體形成。CsA和FK506分別與作用靶細(xì)胞內(nèi)環(huán)親和素和FK506結(jié)合蛋白（FK506binding protein,FKBP)結(jié)合形成復(fù)合體，這類復(fù)合體的靶分子為一種稱之為Calcineurin Ca²⁺/鈣調(diào)蛋白依賴性的Ser/Ther磷酯酶，使Calcineurim磷酯酶活性受到抑制，阻止活化T細(xì)胞核子（neulear factor of activated T cells,NFATC)的去磷酸化，從而阻止了NFATC向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，影響IL-2等基因的轉(zhuǎn)錄。

（二)腎臟移植和異基因骨髓移植（allo-BMT)已使數(shù)以萬計(jì)的腎功能衰竭患者以及急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、重癥再生障礙性貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID)等患者獲得新生。器官和骨髓移植的存活率與供體和受體之間的組織配型密切相關(guān)，除ABO血型相符外，HLA要相同或盡可能相近。HLAⅡ類基因的相合對(duì)于避免和減輕GVHR和腎臟等移植器官的長期存活非常重要。這是因?yàn)楣┱吆褪苷逪LA-Ⅱ類抗原相合或相合較好，受者的Th細(xì)胞不發(fā)生或只發(fā)生輕度活化的增殖，產(chǎn)生細(xì)胞因子的量不足于誘導(dǎo)B細(xì)胞和CTL的增殖和分化。因此在HLA-Ⅱ類抗原相合前提下，有時(shí)即使I類抗原不相合，受體不會(huì)發(fā)生明顯的針對(duì)移植抗原的抗體應(yīng)答和Tc的殺作用。

1.腎臟移植　1954年Murray第一次施行同卵雙生姐妹之間的腎移植獲得長期存活；1959年Murray在美國和Hambrager在法國各自第一次為異卵雙生同胞間施行腎移植獲得長期存活；1962年第一次用尸體腎進(jìn)行人的異體移植獲得長期存活。我國腎移植首次報(bào)道于1974年。由于分型技術(shù)和外科技術(shù)的改進(jìn)，免疫抑制藥物的應(yīng)用以及術(shù)說輸供體血，移植腎成功能率和患者存活率穩(wěn)步升高。

Vredevoe(1965)報(bào)千了供者與受者間淋巴細(xì)胞抗原相容性程度與腎移植物的存活率有關(guān)。存活率由高到低的順序是，同卵雙生>同胞>親子>無親緣關(guān)系（表6-20)。在腎臟移植史的初期，主要檢測(cè)HLA-A、B位點(diǎn)的抗原，以后有采用MLR配型檢測(cè)D位點(diǎn)。由于DR與D抗原相關(guān)性很好，而且DR抗原可用血清學(xué)方法加以檢測(cè)，故從1980年以來多采用檢測(cè)DR抗原。Van Rood(1980)發(fā)表的歐洲移植中心的尸體腎移植HLA-A、B和DR位點(diǎn)抗原全部相符時(shí)，1年移植腎存活率高達(dá)89%，在HLA-DR相符而A、B有一個(gè)位點(diǎn)不符時(shí)，1年移植腎存活率仍高達(dá)89%，相反，如HLA-A、B位點(diǎn)完全相符而HLA-DR有一個(gè)不相符時(shí)移植腎1年存活率下降到70%。目前傾向于DR和B位點(diǎn)抗原同時(shí)檢測(cè)。

表6-20　供受者HLA配型與腎移植存活率（%)的關(guān)系（舉例)

至于尸體腎移植，在11次IHW上，Terasaki作為“用于腎移植的HLA表型匹配”的專題報(bào)告，認(rèn)為簡單計(jì)算HLA特異性或錯(cuò)配對(duì)判斷尸體供腎移植成功與否意義不大。但對(duì)HLA特異性氨基酸序列分析的新知識(shí)使我們有可能尋找更具免疫原性的表位，已發(fā)現(xiàn)“ 構(gòu)象表位”（conformational epitopes)對(duì)移植物的長期存活具有重要作用。

2.骨髓移植　骨髓移植的適應(yīng)癥有：（1)重癥聯(lián)合免疫缺損（CSID)；（2)再生障礙性貧血；（4)放射病。

HLA不符，尤其是D位點(diǎn)不同會(huì)引起嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)。Dupout（1977)報(bào)導(dǎo)了第一例重嚴(yán)聯(lián)合免疫缺陷患者經(jīng)過骨髓移植重建免疫功能�；颊叩幕�因型為：A1B3D3/A1B15D4血型A，供者的表型為A1A2B8B15D4，血型AB，共移植骨髓7次。我國北京醫(yī)科大學(xué)血液病研究所1981年成功地治療了第一例白血病女性患者，由胞兄提供同種異基因骨髓，移植后半年檢查患者染色體、血型和酶的類型與胞兄完全相同，達(dá)到國際上規(guī)定的骨髓持久性植活標(biāo)準(zhǔn)。

單克隆抗體的問世給骨髓移植開辟了新途徑，應(yīng)用單抗加補(bǔ)體可去除供體骨隨中成熟的T淋巴細(xì)胞，而供體骨髓中的干細(xì)胞在受體內(nèi)經(jīng)過胸腺的受訓(xùn)而發(fā)育的成熟T細(xì)胞不會(huì)把受體的組織細(xì)胞作為外來物質(zhì)加以排斥，可有效地防止GVHR的發(fā)生。

異基因骨髓移植受益于MHC的研究成果最為明顯，經(jīng)HLA相合的異基因骨髓移植已使數(shù)以萬計(jì)的急性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、重癥再生障礙性貧血、SCID、代謝性疾病等患者獲得了新生。

表6-21 全球器官移植統(tǒng)計(jì)資料（截止1991年底)

表6-22 各種器官移植存活時(shí)間最長者統(tǒng)計(jì)表（截止1991年底)

在器官移植方面，隨著免疫抑制劑（如環(huán)孢素A)應(yīng)用后排斥反應(yīng)的緩解，曾一度認(rèn)為選擇HLA相容性供者已可有可無。然而近年對(duì)組織配型的重要性再次取得共識(shí)，特別認(rèn)識(shí)到HLA-Ⅱ類基因包括DP的相容性對(duì)移植器官存活仍是極為重要的，對(duì)骨髓移植避免GVHR尤為如此。但由于HLA多態(tài)性，Ⅰ類和Ⅱ類基因座完全相合的供受配對(duì)幾乎僅見于同胞兄弟組妹之間，供者的來源相當(dāng)受限。目前的解決辦法有兩個(gè)，一是采用單體型相同的家庭成員為供者，一是轉(zhuǎn)向無血緣關(guān)系者（URD)，此類DMT稱為UBMT。近來年，世界范圍內(nèi)URD庫急劇擴(kuò)大，至今已有50萬以上URD的HLA-A和-B的分型記錄在案，其中18,000人還有一DR和-DQ分型資料。這類移植中，組織配型價(jià)值更顯突出。我國推行獨(dú)生子女政策，對(duì)URD庫的建立似更近切。要求供/受相容性的選擇精確而又快速，趨勢(shì)是作DNA分型。

三、HLA其他臨床意義

1.HLA與輸血的關(guān)系　多次輸血后可使受體產(chǎn)生抗HLA抗體，白細(xì)胞膜受到破壞，釋放內(nèi)源性熱原質(zhì)，引起發(fā)熱反應(yīng)和白細(xì)胞下降。有建議輸血小板進(jìn)行治療時(shí)，最好測(cè)定HLA-A、B抗原，防止由于患者產(chǎn)生針對(duì)血小板膜HLA抗原的抗體，避免血小板被破環(huán)所造成的“無反應(yīng)（refractory)”現(xiàn)象。

2.HLA與母關(guān)系　反復(fù)流產(chǎn)、胎兒血小板減少性紫瘢、粒細(xì)胞減少癥、早產(chǎn)、畸胎、子癇前期等可能與母胎的HLA系統(tǒng)兼容有關(guān)。

3.與老年醫(yī)學(xué)關(guān)系　HLA-A1、A8、D3連鎖組與某些自身免疫病發(fā)病相關(guān)。HLA-A8也與T細(xì)胞功能衰退和老年婦女的存活率下降有關(guān)。

4.法醫(yī)　應(yīng)用HLA分型技術(shù)，排除父子關(guān)系或證實(shí)生父可靠性可達(dá)95%以上。上海市中心血站運(yùn)用HLA和紅細(xì)胞血型已開始辦理“滴血液”的業(yè)務(wù)。HLA和DNA水平的分型使法醫(yī)從單根頭發(fā)，極少的細(xì)胞或精子判定出個(gè)體的組織抗原型別。

目前腎、肝、心臟移植的1年存活率已分別達(dá)到90-100%、70-75%和80-90%；其中5年存活率已分別達(dá)到80-90%、60-65%和50-60%。在防治器官移植排斥反應(yīng)中，環(huán)孢素A（CsA)、硫唑嘌呤、皮質(zhì)激素仍是目前最常用的免疫抑制劑�？筎細(xì)胞球蛋白（ATG)、OKT3單克隆抗體等在防治急性排異中的應(yīng)用也越來越普遍。CsA目前趨向于采用低劑量長期應(yīng)有和的方法，既發(fā)揮其防治排異的作用，又可盡量減少副作用的發(fā)生。FK-506是一種1986年研制成功的免疫抑制藥，是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，對(duì)T細(xì)胞功能，IL-2和IFN-γ的產(chǎn)生均有明m.payment-defi.com/yishi/顯的抑制作用。在肝移植、腎移植病人中均取得很好療效，病人與器官存活率稍高于應(yīng)用CsA的患者，但其副作用明顯小于CsA，病人無多毛癥，腎毒性和致高血壓作用也較輕。

（金伯泉)