抗結(jié)核藥—2015年藥物化學(xué)知識點(diǎn)詳解
抗結(jié)核藥依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類，抗生素類抗結(jié)核藥物和合成抗結(jié)核藥物。結(jié)核病是由有特殊細(xì)胞壁的耐酸結(jié)核桿菌引起的慢性細(xì)菌感染性疾病，因其細(xì)胞上存在高度親水性的類脂，因而對醇、酸、堿和某些消毒劑具有高度的穩(wěn)定性。由于結(jié)核桿菌較一般的細(xì)菌生長周期長，所以需用藥周期長，因而抗結(jié)核藥物易產(chǎn)生耐藥性。
一、抗生素類抗結(jié)核藥
抗生素類抗結(jié)核藥主要有硫酸鏈霉素、硫酸卷曲霉素、利福平、利福噴汀、利福布汀等。
硫酸鏈霉素(Streptomycin Sulfate)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素，其結(jié)構(gòu)由鏈霉胍、鏈霉糖和Ⅳ一甲基葡萄糖三部分組成。在其分子結(jié)構(gòu)中有三個(gè)堿性中心，可以和各種酸成鹽，但臨床上用其硫酸鹽。鏈霉素對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病，特別是對結(jié)核性腦膜炎和急性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效。對尿路感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。鏈霉素除具有氨基糖苷類抗生素的毒性外，對腎臟也有毒性。
利福平(Rifampicin)又名甲哌利福霉素。為鮮紅色或暗紅色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。在三氯 甲烷(氯仿)中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶，遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。pKa1．7(8一OH)，7．9(N)；水溶液pH為4．0-6．5。
利福平分子中含1，4一萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件下易氧化成醌型化合物。其醛縮氨基哌嗪在強(qiáng)酸 中易在C-N處分解，成為縮合前的醛基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。利福平作用的靶點(diǎn)是抑制細(xì)菌DNA 依賴RNA聚合酶(DDRP)。
利福平體內(nèi)主要代謝為c－25的酯鍵水解，生成去乙酰基利福平，它雖然仍有抗菌活性，但僅為 利福平的l／8～1／10。在尿中可發(fā)現(xiàn)去乙酰化物與葡糖醛酸的結(jié)合物。利福平的另一個(gè)代謝物為其水 解物3-甲�；Ｃ顾豐V，它雖然有抗菌活性，但比利福平低。利福平是酶的誘導(dǎo)劑，會(huì)增強(qiáng)代謝 酶活性，促進(jìn)水解。因此，最初2周內(nèi)連續(xù)服藥可導(dǎo)致進(jìn)行性血藥濃度下降和t1/2縮短，但經(jīng)一定時(shí)間 后，血藥濃度即能相對穩(wěn)定。本品代謝物具有色素基團(tuán)，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液 常呈橘紅色。
利福平在腸道中被迅速吸收，但食物可以干擾這種吸收。因此，使用該藥時(shí)，應(yīng)空腹服用。
利福噴汀(Rifapentine)為利福平哌嗪環(huán)上甲基被環(huán)戊基取代的衍生物，又名環(huán)戊哌利福霉素。利福噴汀的抗菌譜與利福乎相同，對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、金黃色葡萄球菌、某些病毒、衣原體 等微生物有抗菌作用，其抗結(jié)核桿菌的作用比利福平強(qiáng)2～l0倍。對沙眼衣原體、厭氧菌的作用與利 福平相似，對葡萄球菌和鏈球菌的作用不如利福平。
利福噴汀在胃、腸道的吸收緩慢且不完全，口服消除半衰期為l4～20h，主要以原型及代謝物形式自糞便排泄。對人體組織的穿透力強(qiáng)，廣泛分布于全身組織及體液，以肝臟中濃度最高，腎、肺等組織中含量也較高，但不易透過血一腦脊液屏障。主要在肝內(nèi)酯酶作用下去乙�；�，成為25一去乙酰 利福平。
利福布汀(Rifabutin)是一種半合成利福霉素類藥物，與利福平有相似的結(jié)構(gòu)和活性，除具有抗 革蘭陰性和陽性菌的作用外，還有抗結(jié)核桿菌和鳥分枝桿菌(M.avium)的活性，研究表明，在HIV 感染的淋巴細(xì)胞中使用本品0．1μg／ml對92％的逆轉(zhuǎn)錄酶有抑制作用。
利福布汀目服后，在胃腸道吸收迅速，3h左右血漿濃度達(dá)到峰值，絕對生物利用度約為20％，53％以上通過胃腸道吸收。利福布汀脂溶性高，能廣泛地分布于組織細(xì)胞中，組織細(xì)胞濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿濃度，口服利福布汀12h后肺組織濃度達(dá)血漿濃度的6．5倍；本品清除緩慢，平均半衰期為45h，53％以代謝物的形式從尿液排出，30％通過糞便排泄。
利福布汀與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于分枝桿菌感染所致疾病，如結(jié)核及鳥分枝桿菌復(fù)合體(MAC)感染。
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