脂肪肝是脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的過多積聚,這種變化是肝臟對損傷產(chǎn)生的最常見的反應(yīng)。
肝臟是脂質(zhì)代謝的中心器官,從食物中吸收以及由乳糜微;蛑炯(xì)胞釋放入血的游離脂肪酸(FFA)構(gòu)成了一個小的可迅速被利用的脂池,而且由此可為空腹動物提供機(jī)體所需的全部能量。一些FFA通過肝臟攝取,并與肝臟合成的一部分脂肪酸共同構(gòu)成肝內(nèi)的脂池,其中少部分在肝內(nèi)被氧化成CO2 供能,而大多數(shù)則被迅速摻合到合成脂中去(如甘油三酯,磷脂,糖脂及膽固醇脂)。這些合成脂部分進(jìn)入緩用脂池,即由細(xì)胞的結(jié)構(gòu)脂和貯存脂所構(gòu)成,大部分甘油三酯則進(jìn)入一個用于脂蛋白合成的活動脂池,在那兒它們與特異的載脂蛋白結(jié)合,合成后的脂蛋白(如極低密度脂蛋白)被分泌入血漿。肝臟對脂肪降解也起作用如低密度脂蛋白和乳糜微粒殘余物)。
當(dāng)肝內(nèi)脂肪積累超過肝臟正常重量的5%時則發(fā)生脂肪肝。在大脂滴型脂肪肝,大的脂肪滴充滿肝細(xì)胞,使細(xì)胞核向周邊移位,肝細(xì)胞呈脂肪細(xì)胞樣鏡下觀。肝內(nèi)脂質(zhì)積聚通常是甘油三酯,這是因?yàn)楦蝺?nèi)所有的脂肪酸構(gòu)成的脂中甘油三酯的轉(zhuǎn)化率最高。肝臟從脂肪組織和食物中攝取FFA無限制性,但肝細(xì)胞通過氧化作用,脂化作用及VLDL的分泌代謝FFA有限制性。
在小脂滴型脂肪肝,小的脂滴在肝內(nèi)積聚,細(xì)胞呈泡沫樣,細(xì)胞核居中。甘油三酯在細(xì)胞器(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng))中積聚,表明存在廣泛的代謝障礙。由于線粒體的損傷阻礙了FFA的氧化及VLDL分泌所必需的載脂蛋白的合成受抑制,導(dǎo)致了甘油三酯的積聚。
在磷脂沉積癥,磷脂的積聚與服用一些藥物(如乙胺碘呋酮)有關(guān)。肝細(xì)胞腫大,呈泡沫樣。
病因?qū)W
肝臟彌漫性的脂肪變常呈區(qū)帶性分布,而且與許多臨床上所見的疾病有關(guān)。在發(fā)達(dá)國家,酗酒,肥胖,糖尿病是大脂滴型脂肪肝最常見的原因,其他原因包括營養(yǎng)不良(尤其是伴kwashiorkor病的兒童進(jìn)食蛋白質(zhì)缺乏飲食),先天性代謝紊亂(糖原,半乳糖,酪氨酸或高半胱氨酸),藥物(如皮質(zhì)類固醇)及伴發(fā)熱的系統(tǒng)性疾病。小脂肪滴型脂肪肝可發(fā)生于妊娠急性脂肪肝,Rey綜合征,一些肝臟毒性藥物(丙戊酸,四環(huán)素,水楊酸鹽)及先天性代謝缺陷(如尿素循環(huán)酶缺乏或FFA在線粒體中的氧化障礙)。
局灶性脂肪肝很少見,對它的了解也不夠。這種脂肪變呈結(jié)節(jié)性,而且常位于肝包膜下。在超聲或CT下,呈多發(fā)性占位特征病變。在肥胖或酒精性肝病患者這種局灶性脂肪變很常見。
發(fā)病機(jī)制
肝臟中甘油三酯的堆積是由于從FFA合成過多或以VLDL方式從肝細(xì)胞中輸出減少所致。甘油三酯合成的增加可能與FFA的運(yùn)輸增加或來源增加(從食物或脂肪組織代謝),乙酰輔酶A合成增加或FFA在肝臟氧化減少有關(guān)。甘油三酯的清除降低,與載脂蛋白,磷脂及膽固醇結(jié)合減少,導(dǎo)致VLDL分泌減少。
與脂肪肝發(fā)病有關(guān)的幾種可能的機(jī)制既可單獨(dú)作用,也可共同發(fā)揮作用。在肥胖癥,來源于飲食或從脂肪組織中動員的脂肪增加。FFA氧化降低可能與四氯化碳,黃磷,缺氧及某些維生素缺乏(如煙酸,核黃素及泛酸)引起的脂肪肝有關(guān)。脂蛋白產(chǎn)生或分泌受阻常常是甘油三酯在肝臟中積聚的主要原因,而載脂蛋白合成降低是幾種中毒性脂肪肝和蛋白質(zhì)-熱卡營養(yǎng)不良性脂肪肝的最主要的發(fā)病因素,蛋白質(zhì)合成的中毒性抑制,通過mRNA合成或翻譯的抑制導(dǎo)致脂肪肝。
在小脂滴型脂肪肝,甘油三酯,F(xiàn)FA,膽固醇及磷脂以小脂滴形式在亞細(xì)胞器中積聚。雖然不同原因引起的病理及臨床特征在某種程度上相一致,但基本致病機(jī)制不清。其生化基礎(chǔ)可能是線粒體氧化途徑的破壞,抑制FFA的氧化及VLDL裝配所需的脂蛋白的合成。
脂肪肝也可由其他中性脂肪的積聚而形成,在Wolman病及膽固醇脂貯積癥中可發(fā)現(xiàn)脂肪及膽固醇(偏振顯微鏡下的菱形雙折射結(jié)晶),小到中等的脂肪空泡。在Niemann-Pick病中可見肝細(xì)胞及kupffer細(xì)胞中神經(jīng)鞘磷脂的堆積,細(xì)胞呈泡沫樣。
病理學(xué)
當(dāng)脂質(zhì)堆積明顯時,肉眼觀肝臟增大,表面平滑且蒼白。鏡下觀,肝臟總體結(jié)構(gòu)可正常。甘油三酯沉積并相互融合形成大的脂滴而將細(xì)胞核推至周邊。在典型的病例中,如酒精性脂肪變性,肝細(xì)胞內(nèi)充滿脂肪空泡,將細(xì)胞核推至周邊,肝細(xì)胞外形像大的脂肪細(xì)胞(參見第40節(jié))。在小脂滴型脂肪變性,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及未融合的次級溶酶體內(nèi)可見小的脂滴,肝細(xì)胞胞漿呈泡沫樣,胞核位于中央。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
肝毒性物質(zhì)主要影響蛋白質(zhì)的合成或蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良導(dǎo)致的肝內(nèi)脂質(zhì)聚集主要發(fā)生在1帶(外周)。小脂滴型肝內(nèi)脂質(zhì)聚集主要發(fā)生于3帶(中央)。
癥狀,體征和診斷
大脂滴型脂肪肝常常在體檢時因無痛性,平滑而廣泛的肝腫大而被發(fā)現(xiàn),多見于酗酒,肥胖或糖尿病病人,也可出現(xiàn)右上腹疼痛,觸痛及黃疸,或可能因代謝因素出乎意料地突然死亡的病人,脂肪肝可能是唯一的異常體征。
脂肪肝與其他肝病時常作的生化檢測異常常不一致,堿性磷酸酶或轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高,超聲尤其是CT可發(fā)現(xiàn)過多的脂肪。脂肪肝可能只有靠肝活檢才能診斷。因?yàn)橹驹诟沃械姆e聚可提示肝毒素的作用以及未知疾病或代謝紊亂的存在,所以脂肪肝的診斷可促使對病人作進(jìn)一步的評估。
非酒精性脂肪肝肝內(nèi)也有脂肪沉積,常見于肥胖或糖尿病女性病人。在空腸旁路術(shù),營養(yǎng)不良者也可發(fā)生,與某些藥物(如糖皮質(zhì)激素,合成的雌激素,乙胺碘呋酮,他莫昔芬)也有關(guān),可出現(xiàn)肝腫大,組織學(xué)診斷依賴于大脂滴型脂肪變和小葉炎癥,有時伴有纖維化和Mallory玻璃樣小體。這種情況常常出現(xiàn)在因其他原因作肝活檢的病人,如血漿轉(zhuǎn)氨酶升高2~3倍而無癥狀的病人。診斷時要確保沒有飲酒。
小脂滴型脂肪肝有明顯的癥狀,如疲乏,惡心,嘔吐,其后可迅速出現(xiàn)黃疸,低血糖昏迷和播散性血管內(nèi)凝血。
預(yù)后和治療
大脂滴型脂肪肝本身無害,通?赡孓D(zhuǎn)。甚至在局灶性病人(如妊娠期脂肪肝,早期分娩可挽救生命)也可發(fā)生逆轉(zhuǎn)。酒精性脂肪肝可伴有炎癥和壞死(酒精性肝炎)和長期肝損并出現(xiàn)肝硬化。小脂滴型脂肪肝發(fā)病較急,若病人存活往往可逆轉(zhuǎn)。
除了去除病因或治療基礎(chǔ)疾病外無特別的治療方法,甚至肥胖和糖尿病性脂肪肝一般認(rèn)為也不發(fā)展為肝硬化。雖然像酒精或四氯化碳(亦可導(dǎo)致肝壞死)的肝毒性物質(zhì)最終可導(dǎo)致肝硬化,但是沒有脂肪肝可導(dǎo)致肝硬化的直接證據(jù),需要一些其他因素參與。
非酒精性脂肪肝預(yù)后多較好,無組織學(xué)或臨床表現(xiàn)的進(jìn)一步發(fā)展,有些患者可出現(xiàn)肝纖維化并發(fā)展為肝硬化。肥胖病人應(yīng)減輕體重,雖然對其益處尚無證明。未經(jīng)臨床對照的報道表明熊去氧膽酸治療有效。