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腫瘤細胞的侵襲包括癌細胞穿越細胞間基質(zhì)和向遠處器官播散，并與多種因素有關(guān)，包括腫瘤細胞本身的特性和周圍基質(zhì)的影響以及血管新生等。研究發(fā)現(xiàn)，COX-2可能通過以下途徑促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。1)促進新生血管的生成：血管生成是腫瘤侵襲的前提和基礎(chǔ)，地諾前列酮作為COX-2的主要產(chǎn)物之一，單獨作用就可促進新生血管的形成，腫瘤細胞借助血管向周圍組織遷移;2)產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶：MMP是降解細胞外基質(zhì)最重要的酶類，通過降解細胞與細胞、細胞與基質(zhì)間的膠原等連接結(jié)構(gòu)而促進腫瘤細胞的侵襲和浸潤;3)上調(diào)細胞黏附分子的表達：從黏附分子的角度而言，腫瘤轉(zhuǎn)移的親器官性是通過器官內(nèi)皮細胞表達特異性的黏附分子，而腫瘤細胞則產(chǎn)生這些黏附分子的特異性配體使其得以實現(xiàn);4)增加黏附能力：增加腫瘤細胞與基質(zhì)蛋白纖維、連接素和毛細血管上皮的黏附能力，使腫瘤細胞容易黏附于細胞外基質(zhì)，進一步浸潤生長繼而向周圍組織侵襲;5)改變細胞表面糖抗原的表達：腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附由腫瘤細胞表面的糖抗原介導(dǎo)，COX-2可通過改變細胞表面糖抗原來增加腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附性，促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移;6)抑制機體的免疫反應(yīng)：COX-2的催化產(chǎn)物地諾前列酮可抑制免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖以及自然殺傷細胞的細胞毒作用，使機體的免疫能力下降，腫瘤細胞逃避宿主的免疫監(jiān)視，獲得轉(zhuǎn)移潛能�？傊�，腫瘤侵襲是一個多因素、多環(huán)節(jié)和多步驟的協(xié)同作用過程，COX-2在此過程中發(fā)揮了重要作用。
2.3 環(huán)氧化酶-2與舌鱗狀細胞癌的侵襲
舌鱗狀細胞癌是常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度和較強的侵襲能力是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的主要原因。高水平的地諾前列酮可促進血管生成，促進上皮細胞增殖，抑制免疫監(jiān)視和直接的腫瘤刺激作用，且與腫瘤的侵襲性生長、侵犯和轉(zhuǎn)移潛能呈正相關(guān)。在舌鱗狀細胞癌中，COX-2的過表達致地諾前列酮合成增加且與舌鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Pandey等[7]在通過反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse
transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)觀察32例正常口腔黏膜和13例不同程度的口腔癌前期病損及42例舌鱗狀細胞癌時發(fā)現(xiàn)，COX-2蛋白在舌鱗狀細胞癌中的陽性表達，明顯高于癌前病損黏膜和正常口腔黏膜;在癌前病損中，COX-2也較正�？谇簧掀っ黠@增高。這就提示，COX-2可能參與舌鱗狀細胞癌的發(fā)生和發(fā)展醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站m.payment-defi.com。
另有研究顯示在多種瘤組織中，COX-2的表達增加與VEGF的表達增加呈正相關(guān)，COX-2能刺激VEGF的表達，提高VEGF在腫瘤細胞中的含量，可以誘發(fā)和增強細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Yang等[8]采用臺盼藍拒染法計數(shù)活細胞和甲噻唑四唑氮(MTT)法發(fā)現(xiàn)，不同濃度的塞來昔布對人舌鱗狀細胞癌細胞體外增殖的抑制作用具有時間和濃度依賴性。另外，濃度分別為20、40、60、100 μmol/L的塞來昔布作用48 h后均可使G0 /G1期細胞減少，S期細胞明顯增多，G2 /M期細胞減少，細胞阻滯于S→G2 /M期;細胞增殖指數(shù)降低，與對照組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
眾多研究發(fā)現(xiàn)，COX-2 cDNA的轉(zhuǎn)染還增加了細胞黏附分子的表達;COX-2高表達使金屬蛋白酶-2活性增加，膜金屬蛋白酶表達增多，因而可增加腫瘤細胞的黏附和擴散。COX-2能升高組織的微血管密度，促進一氧化氮合酶、血小板衍生生長因子和VEGF的表達，促進炎癥和腫瘤血管生長，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供所必需的營養(yǎng)。
Itoh等[9]在采用免疫組化法觀察72例口腔鱗狀細胞癌患者時發(fā)現(xiàn)，COX-2在癌細胞侵襲的前緣過度表達，在腫瘤周圍的基底細胞亦為陽性，但弱于浸潤的癌細胞。該研究提示，COX-2在口腔鱗狀細胞癌的浸潤和侵襲中發(fā)揮了重要作用。
3 環(huán)氧化酶-2抑制劑與腫瘤侵襲
3.1 環(huán)氧化酶-2抑制劑抑制腫瘤的侵襲
體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑能抑制腫瘤細胞的遷移和黏附以及血管內(nèi)浸潤。Yao等[10]在小鼠結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中給予選擇性COX-2抑制劑后發(fā)現(xiàn)，癌細胞肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生顯著減少，其可能機制為選擇性COX-2抑制劑導(dǎo)致COX-2細胞周期蛋白D1、地諾前列酮、MMP-2、MMP-9和VEGF的表達顯著降低，即選擇性COX-2抑制劑能通過多種機制來抑制腫瘤的侵襲和肝轉(zhuǎn)移潛能。Torrance等[11]發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑JTE-522可誘導(dǎo)COX-2陽性表達的胰腺癌細胞的侵襲力下降，調(diào)節(jié)諸如細胞運動、與細胞外基質(zhì)的黏附能力等細胞侵襲遺傳因素。體內(nèi)研究也證實，選擇性COX-2抑制劑可抑制動物體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
