正常機(jī)體的血液呈液體狀態(tài)，在心、血管內(nèi)流動(dòng)不止，同時(shí)也不發(fā)生血凝。這是由于機(jī)體存在著凝血、抗凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)，它們處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。其中以凝血過(guò)程和纖維蛋白溶解過(guò)程最為重要，二者保持著極為密切的關(guān)系。
DIC的病因眾多，引起DIC的發(fā)病機(jī)制為復(fù)雜，但其中以血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與組織損傷為最重要。
細(xì)菌、病毒、螺旋體、高熱、抗原抗體復(fù)合物、休克時(shí)持續(xù)的缺血、缺氧和酸中毒、敗血癥時(shí)的細(xì)菌內(nèi)毒素等，在一定條件下皆可使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，使其下面的膠原暴露。膠原、內(nèi)毒素等均為表面帶負(fù)電荷的物質(zhì)，當(dāng)無(wú)活性的凝血因子Ⅻ與這些物質(zhì)表面發(fā)生接觸后，其精氨酸殘基上的胍基在負(fù)電荷影響下分子構(gòu)型發(fā)生改變，它的活性部分——絲氨酸殘基暴露，所以因子Ⅻ被m.payment-defi.com激活（此種激活方式稱(chēng)接觸激活或固相激活)。另外，也可能在激肽釋放酶、纖溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶的作用下，因子Ⅻ或Ⅻa通過(guò)酶性水解（酶性激活或液相激活)而生成Ⅻf。膠原等激活因子Ⅻ的過(guò)程開(kāi)始時(shí)進(jìn)行得較為緩慢，但因Ⅻ的碎片（Ⅻf)，即激肽釋放酶原激活物（predallidreinactivator, PKA)可把血漿激肽釋放酶原（prekallikrein)激活成激肽釋放酶（kallikrein)，后者又能反過(guò)來(lái)使因子Ⅻ進(jìn)一步活化，從而使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的反應(yīng)加速（圖9－1)。Ⅻa和Ⅻf還可相繼激活纖溶、激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)，從而進(jìn)一步促進(jìn)DIC發(fā)展。
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圖9－1 血液凝固過(guò)程及纖溶系統(tǒng)
以?xún)?nèi)毒素血癥為例，此時(shí)，除內(nèi)毒素可直接激活因子Ⅻ外，內(nèi)毒素還可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，基底膜暴露后，膠原、膠原與某些糖蛋白的復(fù)合物或另一些結(jié)締組織成分也可激活因子Ⅻ。此外，還有某些酸糖脂（acidic glycolipids)，硫酸脂（sulfatides)，氨基葡聚糖（glycosaminoglycans)或另外一些特殊的因子Ⅻ激活物也可自損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，因此內(nèi)源性凝血系統(tǒng)啟動(dòng)。在家兔內(nèi)毒素引起的DIC中常可有內(nèi)皮細(xì)胞脫落，在循環(huán)血中有內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)�？乖贵w復(fù)合物粘附在腎小球等微血管壁上時(shí)，可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。血管炎時(shí)也可繼發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步觸發(fā)DIC。
此外，在內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，血小板與內(nèi)皮下結(jié)締組織中的膠原接觸后可以產(chǎn)生膠原誘導(dǎo)的促凝活性，此時(shí)，因子Ⅺ可不通過(guò)Ⅻa而直接被激活，從而推動(dòng)凝血連鎖反應(yīng)，引起DIC。
表9－1不同的人體組織中凝血因子Ⅲ的含量
| 組織 | 含量 （μ/mg) |
| 肝 | 10 |
| 肌肉 | 20 |
| 腦 | 50 |
| 肺 | 50 |
| 胎盤(pán) | 2，000 |
| 蛻膜 | 2，000 |
在外科大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、產(chǎn)科意外（如胎盤(pán)早期剝離、宮內(nèi)死胎等)、惡性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)性臟器的壞死等情況下均有嚴(yán)重的組織損傷或壞死，所以大量促凝物質(zhì)入血（表9－1)，其中尤以組織凝血活酶（tissuethromboplastin,即凝血因子Ⅲ，或稱(chēng)組織因子)較多。這些促凝物質(zhì)可通過(guò)外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)引起凝血。
組織因子是一種脂蛋白復(fù)合物，含有大量磷脂。當(dāng)它進(jìn)入血漿后。血漿中的鈣離子將因子Ⅶ連接于組織因子的磷脂上，形成復(fù)合物，后者可使凝血因子X(jué)活化為Xa，并與Ca2+、因子V和血小板磷脂相互作用而形成凝血酶原激活物，然后通過(guò)與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)后階段相同的途徑，完成凝血的化學(xué)反應(yīng)（圖9－1)。
以宮內(nèi)死胎為例，當(dāng)胎兒的壞死組織在子宮內(nèi)滯留超過(guò)5周，DIC的發(fā)生率可達(dá)50％左右，這是因?yàn)閴乃赖奶航M織釋放組織因子，后者大量進(jìn)入母體循環(huán)，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。此外有人證明，當(dāng)腫瘤組織壞死時(shí)，釋放出一種蛋白酶，如某些腺癌能分泌一種含有唾液酸的粘蛋白，它可直接激活X因子，從而啟動(dòng)凝血連鎖反應(yīng)。
紅細(xì)胞大量破壞時(shí)�？砂l(fā)生DIC。急性溶血，如大量（＞50ml)誤型輸血、藥物引起的免疫性溶血時(shí)，抗原-抗體復(fù)合物的形成對(duì)凝血起主要作用。因?yàn)閾?jù)報(bào)道，在蠶豆病中由非免疫因素引起的血管內(nèi)溶血以及實(shí)驗(yàn)性血紅蛋白尿等情況下常常不產(chǎn)生DIC。因此，一般認(rèn)為只有在紅細(xì)胞大量破壞伴有較強(qiáng)的免疫反應(yīng)時(shí)，DIC才比較容易發(fā)生。此外，紅細(xì)胞大量破壞釋出的ADP與DIC的發(fā)生有關(guān)，因?yàn)楹笳哂|動(dòng)了血小板釋放反應(yīng)，使大量血小板第3因子（PF3)入血，促進(jìn)凝血過(guò)程。紅細(xì)胞膜內(nèi)大量的磷脂既有直接的促凝作用，又能促進(jìn)血小板的釋放而間接促進(jìn)凝血過(guò)程。
實(shí)驗(yàn)研究證明，正常的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)有促凝物質(zhì)。在內(nèi)毒素或敗血癥所引起的DIC時(shí)內(nèi)毒素可使中性粒細(xì)胞合成并釋放組織因子，同時(shí)有大量白細(xì)胞在肺血管中停滯，并釋放出大量促凝物質(zhì)（可能就是組織因子)，這些物質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)一步加速了凝血反應(yīng)，所以肺似乎m.payment-defi.com/zhicheng/起了凝血的放大作用。大量促凝物質(zhì)從崩解的白細(xì)胞中釋放出來(lái)，從肺血管經(jīng)左心進(jìn)入主動(dòng)脈后，腎臟首先受累，因此腎臟微血栓發(fā)生率較高，病變程度較重。另外，在病人患急性早幼粒細(xì)胞性白血病時(shí)，此類(lèi)白血病細(xì)胞漿中含有凝血活酶樣物質(zhì)，當(dāng)白血病細(xì)胞大量壞死或經(jīng)化療殺傷時(shí),這些物質(zhì)就大量釋放入血，通過(guò)外源性凝血系統(tǒng)的啟動(dòng)而引起DIC。
血小板在DIC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、顆粒物質(zhì)、凝血酶等都可直接損傷血小板，促進(jìn)它的聚集。微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，內(nèi)皮下膠原和微纖維的暴露是引起局部血小板粘附、聚集、釋放反應(yīng)的主要原因，這是因?yàn)槭菢?gòu)成膠原的肽鏈中，存在著一個(gè)與血小板粘附有關(guān)的活性部位。血小板表面的糖蛋白Ib（glycoprotein Ib, GPIb)對(duì)血小板粘附起重要作用，GPIb通過(guò)血漿因子（如Ⅷ相關(guān)抗原/vonWillebrand因子，Ⅷ/VWF因子)使血小板與內(nèi)皮下組織粘連。另外，由于血小板膜上的另一些糖蛋白（GPⅡb,GPⅡa)能結(jié)合于纖維蛋白原，后者通過(guò)與鈣離子的連接，在血小板之間“搭橋”，使血小板聚集。血小板發(fā)生粘附、釋放和聚集后，除有血小板微集物形成（microaggregateformation,圖9-2)堵塞微血管外，還能進(jìn)一步激活血小板的凝血活性，促進(jìn)DIC的形成。但是在不同病因所引起的DIC中，血小板所發(fā)揮的作用并不一致，它可以起原發(fā)的作用，如血栓性血小板減少性紫癜，在發(fā)病開(kāi)始時(shí)即可由免疫反應(yīng)等原因使血小板發(fā)生聚集，其中PF3（血小板第3因子)能加速凝血酶原的激活，PF4（血小板第4因子)能中和肝素并使可溶性纖維蛋白多聚體沉淀。β-血栓球蛋白也具有促凝作用，從而加速血液凝固，形成微血栓。但是，一般來(lái)說(shuō)，在DIC發(fā)病中，血小板多起繼發(fā)的作用。在外源性凝血系統(tǒng)被激活所致的DIC中，血小板不起主要作用，在內(nèi)毒素引起的DIC中，血小板對(duì)白細(xì)胞的促凝機(jī)制還有促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)證明，人類(lèi)白細(xì)胞與內(nèi)毒素同時(shí)孵育后所產(chǎn)的促凝活性可因加入血小板而增強(qiáng)，這可能是血小板膜上的脂蛋白、白細(xì)胞及某些凝血因子相互作用造成的。
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圖9－2 血小板微聚物形成機(jī)制示意圖
PL血小板 EC 內(nèi)皮細(xì)胞SE 內(nèi)皮下組織 BM 基底膜
一定量的羊水、轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞或其它異物顆粒進(jìn)入血液可以通過(guò)表面接觸使因子Ⅻ活化，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)。急性胰腺炎時(shí)，蛋白酶進(jìn)入血液能促使凝血酶原變成凝血酶。毒蛇咬傷時(shí)，某些蛇毒如蝰蛇的蛇毒含有一種蛋白酶，它可直接水解凝血酶原形成凝血酶。響尾蛇的蛇毒可直接使纖維蛋白原凝固。抗原抗體反應(yīng)也可以引起DIC，這可能是抗原抗體復(fù)合物能激活因子Ⅻ或損傷血小板引起血小板聚集并釋放促凝物質(zhì)（如血小板因子等)所致。補(bǔ)體的激活在DIC的發(fā)生發(fā)展中也起著重要的作用。有人發(fā)現(xiàn)，給正常動(dòng)物靜脈注射內(nèi)毒素后，出現(xiàn)動(dòng)脈血壓下降，血小板及纖維蛋白原等凝血因子減少；但如事先耗竭動(dòng)物的補(bǔ)體，然后再注射內(nèi)毒素，則該動(dòng)物血壓改變不明顯，DIC實(shí)驗(yàn)室檢查的異常變化輕微，存活率比未去除補(bǔ)體的動(dòng)物高，由此可見(jiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)在內(nèi)毒素引起的的DIC中也起一定的作用。補(bǔ)體系統(tǒng)激活的產(chǎn)物C3a、C5a可引起組織肥大細(xì)胞、血液嗜堿性粒細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)，從而釋放5-羥色胺、組胺等物質(zhì)。組胺能使毛細(xì)血管、微靜脈等部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，內(nèi)皮細(xì)胞之間的裂隙擴(kuò)大，內(nèi)皮下的膠原暴露，促使內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)激活后C3b還可通過(guò)人單核細(xì)胞上的C3b受體而使凝血因子Ⅲ的釋放增多。補(bǔ)體系統(tǒng)還能直接或間接地促進(jìn)血小板釋放PF3。
上述各種所致DIC的機(jī)制如圖9－3所示。它們常常綜合或相繼起作用。
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圖9－3 DIC的發(fā)病機(jī)制
