病理學(xué):第五節(jié)　胰島疾病

一、糖尿病

糖尿�。╠iabetes　mellitus)是由于胰島素缺乏或（和)胰島素的生物效應(yīng)降低而引起的代謝障礙，為以持續(xù)的血糖升高和出現(xiàn)糖尿?yàn)橹髡鞯某Ｒ?jiàn)病，發(fā)病率為1％～2％。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

糖尿病依病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類(lèi)。繼發(fā)性糖尿病是由于炎癥、腫瘤、手術(shù)等已知疾病造成胰島廣泛破壞，或由于其他內(nèi)分泌的異常影響胰島素的分泌所導(dǎo)致的糖尿病。日常所稱糖尿病乃指原發(fā)性糖尿病，按其病因、發(fā)病機(jī)制、病變、臨床表現(xiàn)及預(yù)后的不同可分為以下兩種。

（一)胰島素依賴型糖尿病

胰鳥(niǎo)素依賴型糖尿�。╥nsulin-dependent　diabetes mellitus，IDDM)又稱Ⅰ型糖尿病，占糖尿病的10％～20％，患者多為青少年，發(fā)病時(shí)年齡小于20歲，胰島B細(xì)胞明顯減少，血中胰島素明顯降低，易合并酮血癥甚至昏迷，治療依賴胰島素。目前認(rèn)為其發(fā)病是在遺傳易感性素質(zhì)的基礎(chǔ)上，胰島感染了病毒（如腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒及柯薩奇B4病毒等)或受毒性化學(xué)物質(zhì)（如吡甲硝苯脲等)的影響，使胰島B細(xì)胞損傷，釋放出致敏蛋白，引起自身免疫反應(yīng)（包括細(xì)胞免疫及體液免疫)，導(dǎo)致胰島的自身免疫性炎癥，進(jìn)一步引起胰島B細(xì)胞嚴(yán)重破壞。

遺傳易感性素質(zhì)的主要根據(jù)是：一卵性雙生的一方得病，50％的另一方也得��；與HLA類(lèi)型有明顯關(guān)系，在中國(guó)此型患者中DR3及DR4的分布頻率明顯增加，有人統(tǒng)計(jì)HLA-DR3或DR4的人群患此病的危險(xiǎn)性比其他人高5～7倍。這些人存在免疫缺陷，一方面對(duì)病毒的抵抗力降低，另一方面抑制性T細(xì)胞的功能低下，易發(fā)生自身免疫反應(yīng)（參閱本章毒性甲狀腺腫)。

自身免疫反應(yīng)的主要根據(jù)是：患者早期胰島中有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（胰島炎)，其中包括CD4+T細(xì)胞，與Ⅰ型糖尿病動(dòng)物模型所見(jiàn)一致，從Ⅰ型糖尿病動(dòng)物中提取的CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)移給正常動(dòng)物可引發(fā)該��；90％患者發(fā)病后一年內(nèi)血中可查出抗胰島細(xì)胞抗體；10％的患者同時(shí)患有其他自身免疫性疾病。

（二)非胰島素依賴型糖尿病

非胰島素依賴型糖尿�。╪on-insulin　dependent diabetes mellitus，NIDDM)又稱Ⅱ型糖尿病，發(fā)病年齡多在40歲以上，沒(méi)有胰島炎癥，胰島數(shù)目正�；蜉p度減少。血中胰島素開(kāi)始不降，甚至增高，無(wú)抗胰島細(xì)胞抗體，無(wú)其他自身免疫反應(yīng)的表現(xiàn)。本型雖然也有家族性，一卵性雙生同時(shí)發(fā)病者達(dá)90％以上，但未發(fā)現(xiàn)與HLA基因有直接聯(lián)系。其發(fā)病機(jī)制不如Ⅰ型糖尿病清楚，一般認(rèn)為是與肥胖有關(guān)的胰島素相對(duì)不足及組織對(duì)胰島素不敏感（胰島素抵抗)所致。

肥胖是本型發(fā)生的重要因素，患者85％以上明顯肥胖，只要減少進(jìn)食，降低體重，血糖就可下降，疾病就可得到控制。引起發(fā)病有兩個(gè)重要環(huán)節(jié)：①胰島素相對(duì)不足及分泌異常。長(zhǎng)期高熱量食物，刺激胰島B細(xì)胞，引起高胰島素血癥，但與同樣肥胖的非糖尿病者相比，血中胰島素水平較低，因此胰島素相對(duì)不足。此外對(duì)葡萄糖等刺激，胰島素早期呈現(xiàn)延緩反應(yīng)，說(shuō)明胰島B細(xì)胞本身也有缺陷。長(zhǎng)期過(guò)度負(fù)荷可使胰島B細(xì)胞衰竭，因此本病晚期可有胰島素分泌絕對(duì)缺乏，不過(guò)遠(yuǎn)比Ⅰ型為輕。②組織胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞越大對(duì)胰島素就越不敏感，脂肪細(xì)胞及肌細(xì)胞的胰島素受體減少，故對(duì)胰島素反應(yīng)差，這是高胰島素血癥引起胰島素受體負(fù)調(diào)節(jié)的表現(xiàn)；此外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩的細(xì)胞還存在胰島素受體后缺陷（defect of postreceptor signaling by insulin)，使葡萄糖及氨基酸等不能通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，事實(shí)上營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的細(xì)胞（也包括肝細(xì)胞及肌細(xì)胞)已失去正常處理血液中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力。

非肥胖型Ⅱ型糖尿病患者對(duì)葡萄糖早期胰島素反應(yīng)比肥胖型患者更差，提示胰島B細(xì)胞缺陷更嚴(yán)重，同時(shí)組織也呈胰島素抵抗，其原因不明，可能與基因異常有關(guān)。

糖尿病患者在臨床上不僅呈糖代謝障礙，也有脂肪及蛋白代謝障礙。胰島素的不足（絕對(duì)或相對(duì))及組織胰島素抵抗使葡萄糖利用及糖原合成減少，導(dǎo)致高血糖。血糖超過(guò)腎閾值m.payment-defi.com/jianyan/則出現(xiàn)尿糖及高滲性利尿（多尿)。這將引起水及電解質(zhì)的丟失，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水減少，故患者出現(xiàn)口渴。由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)得不到利用，患者食欲常增強(qiáng)，而體重卻減輕（主要見(jiàn)于Ⅰ型及嚴(yán)重的Ⅱ型糖尿病)。

在胰島素嚴(yán)重缺乏情況下（見(jiàn)于Ⅰ型糖尿病)，蛋白及脂肪分解代謝增強(qiáng)而生成氨基酸及脂肪酸，氨基酸在肝內(nèi)作為糖異生的原料被利用，而脂肪酸則在肝內(nèi)氧化生成酮體（乙酰乙酸、β-羥丁酸及丙酮)，出現(xiàn)酮血癥（ketonemia)及酮尿癥（ketonuria)，前者可導(dǎo)致糖尿病昏迷。部分患者胰島A細(xì)胞分泌的高血糖素（glucagon)增高，能加速脂肪酸的氧化。

【病理變化】

1．胰島的病變不同類(lèi)型的糖尿病及其不同時(shí)期，病變差異甚大。Ⅰ型糖尿病早期可見(jiàn)胰島炎，胰島內(nèi)及其周?chē)�有大量淋巴�?xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。胰島細(xì)胞進(jìn)行性破壞、消失，胰島內(nèi)A細(xì)胞相對(duì)增多，進(jìn)而胰島變小，數(shù)目也減少，有的胰島纖維化；Ⅱ型糖尿病用常規(guī)方法檢查時(shí)，早期幾無(wú)變化，以后可見(jiàn)胰島B細(xì)胞有所減少。常見(jiàn)變化為胰島淀粉樣變，在B細(xì)胞周?chē)�及毛�?xì)血管間有淀粉樣物質(zhì)沉著（圖15-18)，該物質(zhì)可能是胰島素B鏈的分解產(chǎn)物。

圖15-18 糖尿病之胰島

圖示胰島淀粉樣變

2．其他組織變化及合并癥

（1)動(dòng)脈病變：①動(dòng)脈粥樣硬化，比非糖尿病患者出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重；②細(xì)動(dòng)脈玻璃樣變，表現(xiàn)為基底膜增厚，富于Ⅳ型膠原的物質(zhì)沉著，由于通透性增高致蛋白質(zhì)漏出增多，故動(dòng)脈壁有蛋白質(zhì)沉積，造成管腔狹窄，引起組織缺血。合并高血壓者，此變化更明顯。

（2)腎病變：①腎小球硬化，有兩種類(lèi)型，一種是彌漫性腎小球硬化（diffuse glomerulosclerosis)，腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫增厚，血管系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多；另一種為結(jié)節(jié)性腎小球硬化（nodular glomerulosclerosis)，其特點(diǎn)是部分系膜軸有多量透明物質(zhì)沉著，形成結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)外周為毛細(xì)血管袢。②動(dòng)脈硬化及小動(dòng)脈硬化性腎硬化。③急性和慢性腎盂腎炎，易伴有腎乳頭壞死，后者是由于在缺血的基礎(chǔ)上對(duì)細(xì)菌感染更加敏感。④腎近曲小管遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞有糖原沉積。

（3)糖尿病性視網(wǎng)膜病�？煞謨煞N，一種是背景性視網(wǎng)膜�。╞ackground retinopathy)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚，小靜脈擴(kuò)張，常有小血管瘤形成，繼而有水腫、出血；另一種是由于血管病變?cè)斐梢暰W(wǎng)膜缺氧，刺激引起血管新生及纖維組織增生，稱為增殖性視網(wǎng)膜�。╬roliferative retinopathy)。視網(wǎng)膜病變易引起失明。除視網(wǎng)膜病變外，糖尿病易合并白內(nèi)障。

（4)神經(jīng)系統(tǒng)病變：周?chē)�神�?jīng)包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)和植物神經(jīng)都可因血管變化引起缺血性損傷，出現(xiàn)各種癥狀，如肢體疼痛、麻木、感覺(jué)喪失、肌肉麻痹以致足下垂、腕下垂、胃腸及膀胱功能障礙等；腦細(xì)胞也可發(fā)生廣泛變性。

（5)其他器官病變：肝細(xì)胞核內(nèi)糖原沉積；由于高血脂癥皮膚可出現(xiàn)黃色瘤結(jié)節(jié)或斑塊。

（6)糖尿病性昏迷：其原因有①酮血癥酸中毒；②高血糖引起脫水及高滲透壓。

（7)感染：由于代謝障礙及血管病變使組織缺血，極易合并各種感染。

二、胰島細(xì)胞瘤

胰島細(xì)胞瘤（islet-cell　tumor)由于其構(gòu)成細(xì)胞不同，所分泌的激素和引起的癥狀也不同。有一部分腫瘤乃無(wú)功能性腫瘤，臨床上不出現(xiàn)任何特殊癥狀。胰島細(xì)胞瘤在HE染色片上不可能區(qū)分出細(xì)胞的種類(lèi)，常需借助特殊染色、電鏡及免疫組化技術(shù)來(lái)加以鑒別。

1．B細(xì)胞腫瘤 從胰島B細(xì)胞（即B細(xì)胞)發(fā)生的腫瘤有腺瘤和腺癌；其中一部分能分泌胰島素，可稱之為insulinoma，臨床上可有低血糖癥狀。大約80％是單發(fā)性腺瘤，10％為多發(fā)性腺瘤，10％是癌。本瘤可見(jiàn)于各個(gè)年齡層，但以40～50歲為多見(jiàn)。肉眼觀，一般以胰體及胰尾部為多見(jiàn)，有完整包膜，大小為0.5～10cm，切面色微黃。組織學(xué)上，瘤細(xì)胞似胰島細(xì)胞，呈多角形或柱狀，胞漿顆粒狀，細(xì)胞排列成條索或巢狀，有時(shí)可出現(xiàn)菊形團(tuán)排列。周?chē)�繞以血www.med126.com竇（圖15-19)。間質(zhì)中常出現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)或鈣鹽沉積。其惡性者稱為胰島細(xì)胞癌。但由于腫瘤細(xì)胞�？梢蜃冃远�出現(xiàn)多形性和奇異形核，因而從鏡下區(qū)分良惡性有時(shí)也頗困難，常需根據(jù)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移等才能做出判斷。

圖15-19 胰島細(xì)胞瘤

2．Zollinger–Ellison綜合征本綜合征以胰島細(xì)胞瘤、大量胃酸分泌和潰瘍病為主征。腫瘤常為多發(fā)性，60％是惡性，細(xì)胞大小不一，瘤細(xì)胞分泌胃泌素，故又稱胃泌素瘤（gastrinoma)。在胰島該瘤細(xì)胞來(lái)源不明。此瘤可見(jiàn)于胰腺任何部位，也可發(fā)生在十二指腸及胃幽門(mén)竇部。由于胃泌素的作用，胃酸分泌亢進(jìn)，導(dǎo)致潰瘍病形成。潰瘍主要見(jiàn)于十二指腸及胃，但25％可出現(xiàn)在空腸�；颊哌�常有水樣腹瀉及脂性腹瀉。