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鏈霉素與異煙肼聯(lián)用治療肺結(jié)核。
鏈霉素或四環(huán)素與磺胺類聯(lián)用治療布氏桿菌病。
青霉素與鏈霉素聯(lián)用治療亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。
多粘菌素B與某些抗生素聯(lián)用治療綠膿桿菌感染。
氯霉素與丙種球蛋白聯(lián)用治療麻疹。
四環(huán)素類與制霉菌素聯(lián)用治療某些四環(huán)素類敏感菌感染。
頭孢菌素與氨基糖甙類、青霉素類抗生素之間有協(xié)同作用。
紅霉素與克林霉素互相競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位，呈藥理性拮抗作用，不宜合用。
氨基苷類與青霉素或氨芐青霉素合用對(duì)腸球菌和鏈球菌，與廣譜青霉素（羧芐西林、替卡西林）合用對(duì)綠膿桿菌，都能起協(xié)同作用。
注意重點(diǎn)藥物全項(xiàng)：糖皮質(zhì)激素藥物、利尿藥、心臟病藥物和腎上腺素類藥物
藥劑：靶向制劑
第十五章靶向制劑
第一節(jié)概述
靶向制劑：TDDS，指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性濃集于靶組織、靶器官、
靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。
應(yīng)具備：1、定位濃集2、控制釋藥3、載體無(wú)毒可生物降解
一、分類：1、被動(dòng)靶向制劑：利用液晶、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中制成的各種類型的膠體或混懸微粒系統(tǒng)。取決于粒度
2、主動(dòng)靶向制劑：用修飾藥物的載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。
3、物理化學(xué)靶向制劑：用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。
二、靶向性評(píng)價(jià)：三個(gè)參數(shù)大于1，有靶向性，越大越好
1、相對(duì)攝取率re2、靶向效率te3、峰濃度比Ce
第二節(jié)被動(dòng)靶向制劑
一、脂質(zhì)體：指將藥物包封于類脂雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊，也稱類脂小球或液晶微囊。
(一)、特點(diǎn)：1、靶向性和淋巴定向性2、緩釋性3、細(xì)胞親和性和組織相容性
4、降低毒性5、提高穩(wěn)定性
(二)、材料：磷脂、膽固醇
(三)、制備方法：1、注入法：大多得單室<0.2um2、薄膜分散法3、超聲波分散法
4、逆相蒸發(fā)法：適合包封水溶性及大分子藥物，量大5、冷凍干燥法
(四)、作用機(jī)制：作用過(guò)程分吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合
(五)、質(zhì)量評(píng)價(jià)：1、形態(tài)、粒徑及其分布2、包封率及載藥量3、滲透率4、藥物體內(nèi)分布
二、乳劑：靶向性特點(diǎn)是對(duì)淋巴有親和性。
(一)、淋巴定向性：由血液循環(huán)、消化道、組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。
(二)、影響乳劑釋藥特性與靶向性的因素：
1、乳滴粒徑2、油相的影響3、乳化劑的種類和用量4、乳劑的類型
三、微球：指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體。目的：緩釋長(zhǎng)效、靶向
1、微球特性：(1)、靶向性：一般為被動(dòng)靶向，2、小于3um被肝脾巨噬細(xì)胞攝取。
(2)、釋藥特性：擴(kuò)散、材料的溶解、材料的降解。
2、微球的制備：若能溶解或分散即可制備。
四、納米囊和納米球：納米囊：屬藥庫(kù)膜殼型；納米球：屬基質(zhì)骨架型，多是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，10-1000nm內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液。
特點(diǎn)：緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用。
制備方法：1、膠束聚合法2、乳化聚合法3、界面聚合法4、鹽析固化法5、液中干燥法
第三節(jié)主動(dòng)靶向制劑
主動(dòng)靶向制劑：包括經(jīng)過(guò)修飾的藥物載體及前體藥物。
一、修飾的藥物載體：可將疏水表面親水化，減少或避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用。反向靶向
(一)、修飾的脂質(zhì)體：1、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體：可避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)在體內(nèi)的時(shí)間。
2、免疫脂質(zhì)體：在脂質(zhì)體表面連接上某種抗體，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。
3、糖基修飾的脂質(zhì)體：不同糖基結(jié)合中脂質(zhì)體表面，可產(chǎn)生不同分布。
(二)、修飾的微乳(三)|修飾的微球(四)、修飾的納米球
二、前體藥物：在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。
第四節(jié)物理化學(xué)靶向制劑
一、磁性靶向制劑：采用體外響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑。主要有磁性微球、磁性納米囊。
二、栓塞靶向制劑：動(dòng)脈栓塞：通過(guò)插入動(dòng)脈的導(dǎo)管將栓塞物輸送到組織或靶器官的醫(yī)療技術(shù)。
三、熱敏靶向制劑：1、熱敏脂質(zhì)體2、熱敏免疫脂質(zhì)體
四、PH敏感的靶向制劑：1、PH敏感的脂質(zhì)體2、PH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)OCSDDS
藥劑：緩釋、控釋制劑
第十三章緩釋、控釋制劑
第一節(jié)概述
緩釋制劑：指有藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長(zhǎng)藥效的目的的制劑。一級(jí)
控釋制劑：指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。包括控制釋藥的速度、方向、時(shí)間，靶向，透皮制劑都是。零級(jí)
第二節(jié)緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法
一、溶出原理：減少藥物溶解度，降低藥物的溶出速率。
1、制成溶解度小的鹽或酯2、與高分子化合物生成難溶性鹽3、控制粒子大小
4、將藥物包藏于溶蝕性骨架中5、將藥物包藏于親水性高分子骨架中
二、擴(kuò)散原理：藥物釋放以擴(kuò)散作用為主有以下幾種：
1、水不2、溶性膜材包衣的制劑，3、零級(jí)釋放。
4、包衣膜中含有部分水溶性聚合物，5、接近零級(jí)。
6、水不7、溶性骨架片：符合Higuchi方程
緩控釋方法：1、增加粘度2、包衣3、制成微囊4、制成不溶性骨架片劑
5、制成植入劑6、制成藥樹(shù)脂7、制成乳劑
三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合
四、滲透壓原理：滲透泵型片劑的釋藥速率與PH無(wú)關(guān)，在胃中與在腸中的釋藥速率相等。接近零級(jí)
五、離子交換作用
第三節(jié)緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)
一、影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素：
(一)、理化性質(zhì)：1、劑量：一般05.-1.0g2、Pka、解離度和水溶性3、分配系數(shù)4、穩(wěn)定性
(二)、生物因素：1、生物半衰期：1-12h2、吸收3、代謝
二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)：
(一)、藥物的選擇：2-8h為宜
(二)、設(shè)計(jì)要求：1、生物利用度：胃與小腸12h，大腸24h2、峰濃度與谷濃度
(三)、緩控釋劑輔料：阻滯劑、骨架材料、增粘劑
第四節(jié)緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝
一、骨架型緩、控釋制劑：
(一)、骨架片的處方與工藝：1、凝膠骨架片2、蠟質(zhì)類骨架片3、不溶性骨架片
(二)、緩、控釋顆粒(微囊)壓制片
(三)、胃內(nèi)滯留片(四)、生物粘附片(五)、骨架型小丸
二、膜控型緩釋、控釋制劑：1、微孔膜包衣片2、膜控釋小片3、腸溶膜控釋片4、膜控釋小丸
三、滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑組成。
四、植入劑
第五節(jié)緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)
一、體外釋放度試驗(yàn)：1、溶出度試驗(yàn)2、釋放度試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度研究
三個(gè)取樣點(diǎn)：第一個(gè)：0.5-2.h，30%以下，有無(wú)突釋；第二個(gè)：4-6h，50%第三個(gè)：7-10h75%
第十四章經(jīng)皮吸收制劑
第一節(jié)概述
經(jīng)皮吸收制劑TDDS、TTS：指由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度的制劑。
分四類：1、膜控釋型：零級(jí)
2、粘膠分散型：按濃度梯度制備，可恒定釋放
3、骨架擴(kuò)散型：均勻分散或溶解在骨架中符合Higuchi方程
4、微貯庫(kù)型：具膜控和骨架型特點(diǎn)符合零級(jí)或Higuchi方程
第二節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計(jì)
一、皮膚的基本生理構(gòu)造：分子質(zhì)量大，水溶性藥物較難吸收。
二、影響藥物經(jīng)皮吸收的生理因素：
1、皮膚的水合作用2、角質(zhì)層的厚度3、皮膚條件4、皮膚的結(jié)合作用
三、TDDS設(shè)計(jì)的劑型因素：
1、藥物劑量：10-15mg2、分子大小及溶解度：>600難透過(guò)角質(zhì)層水、油中溶解度大且接近3、PH與pKa4、TDDS中藥物的濃度：是依賴于濃度的被動(dòng)擴(kuò)散
四、滲透促進(jìn)劑在TDDS中的應(yīng)用：
1、表面活性劑：月桂醇硫酸鈉SLS
2、二甲基亞砜及類似物：二甲基亞砜DMSO、癸基甲基亞砜DCMS
3、氮酮類化合物：月桂氮酮Azone，4、國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)應(yīng)用
5、醇類化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇單獨(dú)不6、佳，7、合用
8、其他：揮發(fā)油如按葉油、薄荷油，9、氨基酸，10、尿素
五、經(jīng)皮吸收制劑研究用儀器：1、滲透擴(kuò)散池2、擴(kuò)散液和接收液3、皮膚樣品
第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備
一、膜材的加工方法：涂膜法、熱熔法
膜材的改性：溶蝕法、拉伸法、核輻射法
膜材的復(fù)合成型：涂布和干燥、復(fù)合
二、常用材料：
(一)、膜聚合物和骨架聚合物：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯
(二)、壓敏膠：聚異丁烯類、丙烯酸類和硅橡膠壓敏膠
(三)、其他材料：1、背襯材料2、防粘材料3、藥庫(kù)材料：水凝膠，卡波末，各種壓敏膠骨架膜材
三、TDDS的質(zhì)量控制：
(一)、釋放速率、透皮速率和釋放度：釋放速率應(yīng)小于透皮速率。
(二)、粘合性能：1、初粘力2、粘合力：壓敏膠與被粘物力
應(yīng)依次增加3、內(nèi)聚力：壓敏本身的剪切強(qiáng)度4、粘基力：壓敏膠與基材的粘合力
(三)、含量與生物利用度
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