通用名 | 復(fù)方丙戊酸鈉緩釋片 |
曾用名 | |
英文名 | COMPOUND SODIUM VALPROATE AND VALPROIC ACID SUSTAINED RELEASE TABLETS |
拼音名 | FUFANG BINGWUSUANNA HUANSHIPIAN |
藥品類別 | 抗癲癇藥 |
性狀 | 本品為薄膜衣片,兩面各有一刻痕,除去包衣后顯白色。 |
藥理毒理 | 本品系廣譜抗癲癇藥物,主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)動(dòng)物的藥理研究發(fā)現(xiàn)本品
對(duì)各種癲癇的實(shí)驗(yàn)?zāi)P停ㄈ硇院筒糠中裕┚锌贵@厥作用。同樣本品被發(fā)現(xiàn)對(duì)人的
各種類型癲癇發(fā)作有抑制作用。其主要的作用機(jī)理可能與增加?氨基丁酸的濃度有關(guān)。
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藥代動(dòng)力學(xué) | 本品口服,其生物利用度接近100%。
分布的范圍主要限于血液,并迅速交換到細(xì)胞外液,腦脊液中的丙戊酸鈉的濃度
與游離血漿濃度接近。本品能通過胎盤。哺乳期婦女用藥時(shí),在乳汁中本品分泌的濃
度很低(血清總濃度在1%-10%)。
口服后,本品可迅速(3-4天)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度;靜脈注射后,幾分鐘內(nèi)可達(dá)
到穩(wěn)態(tài)血濃度,然后可繼續(xù)靜脈滴注維持。
本品與血漿蛋白高度結(jié)合,與蛋白結(jié)合的量呈劑量依賴性,且有飽和現(xiàn)象。
丙戊酸分子可以濾出,但僅限游離型(大約10%)。
與其它抗癲癇藥不同,本品不會(huì)增加其降解,也不降解其它藥物,如黃體酮,這
是由于參與細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)作用的酶缺乏所致。
半衰期約8-20小時(shí),在兒童通常較短。
本品通過葡萄糖醛酸化和?-氧化代謝,并主要經(jīng)尿液排泄。
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適應(yīng)癥 | 用于治療全身性及部分發(fā)作性癲癇,以及特殊類型的綜合癥。
全身性癲癇適用于:失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合
型發(fā)作。
部分性癲癇適用于:簡(jiǎn)單部分發(fā)作;復(fù)雜部分性發(fā)作;部分繼發(fā)全身性發(fā)作。
特殊類型綜合癥:West, Lennox-Gastaut綜合癥。 |
用法用量 | 每日劑量應(yīng)根據(jù)病人年齡及體重來定,而且,應(yīng)考慮到對(duì)丙戊酸的廣泛個(gè)體敏感
性差異。
每日劑量、血清濃度和療效之間相互關(guān)系尚未建立。最佳劑量需根據(jù)臨床反應(yīng)來
確定:當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有副作用發(fā)生時(shí),除臨床監(jiān)測(cè)外,要考慮做丙戊酸鈉血
漿濃度水平的測(cè)定,已報(bào)道有效范圍為40-100mg/l(300-700μmol/l)。
初始治療給藥方法(口服):
在沒有接受其它抗癲癇藥的病人,每2-3天間隔增加藥物劑量,1周內(nèi)達(dá)到最佳劑
量。
在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人,本品要緩慢增加劑量,在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑
量,其它治療逐漸減少至停用。
如需加用其它抗癲癇藥物,應(yīng)逐漸加入(見藥物相互作用)。
推薦用法
劑量:
最初每日劑量通常為10-50mg/kg,然后劑量調(diào)整到最佳劑量(見德巴金初始治
療)。一般劑量為20-30mg/kg,但是,當(dāng)用此劑量范圍不能控制發(fā)作時(shí),可進(jìn)一步增
加至足夠劑量。如果病人每日用量超過50mg/kg,應(yīng)對(duì)病人仔細(xì)監(jiān)測(cè)(見注意事項(xiàng))。
兒童:通常劑量每日300mg。
成人:通常劑量為20-30mg/kg/d。
老年人:盡管本品的藥代動(dòng)力學(xué)有所變化,臨床意義不大,但要根據(jù)控制發(fā)作來
決定劑量。 |
不良反應(yīng) | 罕有肝功能損害(見注意事項(xiàng))
致畸胎危險(xiǎn)(見妊娠)
神經(jīng)病學(xué)障礙:在本品治療期間,少數(shù)患者出現(xiàn)昏睡或木僵,并導(dǎo)致一過性昏迷
(腦。委熯^程中,可單獨(dú)出現(xiàn)或和癲癇發(fā)作同時(shí)出現(xiàn)。當(dāng)劑量減少或停用時(shí),這
些癥狀會(huì)減少,這些病例常發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量
之后。
消化道紊亂(惡心、胃痛)多出現(xiàn)在治療開始時(shí),但是不需停止治療,癥狀通常
可在數(shù)天內(nèi)消失。
短暫的和/或與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)常有報(bào)導(dǎo):脫發(fā),輕度姿勢(shì)性震顫和嗜睡。
已有報(bào)導(dǎo)單純纖維蛋白原減少或出血時(shí)間延長,通常不伴有臨床體征,此多發(fā)生
于大劑量時(shí)(丙戊酸鈉對(duì)血小板聚集第二期有抑制作用)(見妊娠)。
血液系統(tǒng):多為血小板減少,罕有貧血、白細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少。
偶有胰腺炎的報(bào)導(dǎo),有時(shí)導(dǎo)致死亡。
有脈管炎的報(bào)導(dǎo)
無肝功能異常的單純和輕度高氨血癥時(shí)有出現(xiàn),但不需要停止治療
體重增加,閉經(jīng)及月經(jīng)紊亂也有報(bào)導(dǎo)。
偶有報(bào)導(dǎo)可逆或不可逆的聽力喪失,但其因果關(guān)系尚末明確。
丙戊酸可引起皮膚反應(yīng),如皮疹。在某些病例有毒性上皮壞死溶解,Steven -
Johnso綜合征,多形性細(xì)斑也有報(bào)導(dǎo)。
有單獨(dú)報(bào)導(dǎo),伴隨丙戊酸治療出現(xiàn)可逆性Fanconi氏綜合征,但其作用機(jī)理未明。
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禁忌癥 | 急性肝炎
慢性肝炎
個(gè)人或家族有嚴(yán)重肝炎史,特別是藥物所致肝炎
對(duì)丙戊酸鈉過敏者
卟啉癥
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注意事項(xiàng) | 肝功能異常發(fā)生時(shí)情況:極個(gè)別有報(bào)導(dǎo)嚴(yán)重肝損害甚至死亡。最高危的病人,特
別是接受多種癲癇藥治療者,有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的嬰兒和3歲以下的兒童。尤其是那些伴
有腦損害,精神遲滯和或遺傳代謝或退化性疾病者。3歲以后,發(fā)生率明顯下降,并隨
年齡增長而進(jìn)一步下降。在大多數(shù)病例,肝損害在治療頭六個(gè)月里出現(xiàn)?梢砂Y狀:
臨床癥狀是早期診斷的依據(jù)。特別是黃疸出現(xiàn)之前,出現(xiàn)下列癥狀應(yīng)考慮到肝臟功能
損害的可能,特別是那些高危病人。
非特異性癥狀:通常突然出現(xiàn),如乏力、厭食、嗜睡、思睡,有時(shí)伴有反復(fù)嘔吐
和腹痛。
癲癇復(fù)發(fā)。
應(yīng)告誡病人(或患兒家屬),當(dāng)有上述癥狀出現(xiàn)時(shí),應(yīng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)生,并立即進(jìn)行
臨床檢查及肝功能檢查。
觀察:在治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查,在治療頭6個(gè)月內(nèi)也應(yīng)定期作肝功能監(jiān)測(cè)。在
一般檢查中,反映蛋白合成的試驗(yàn),特別是凝血酶原率最為相關(guān)。當(dāng)確定在異常的低
凝血酶原率,特別是伴有其它生化異常(纖維蛋白原和凝血因子明顯降低,膽紅素增
加和轉(zhuǎn)氨酶升高)需要停止本品治療。作為預(yù)防措施,如病人同時(shí)服用水楊酸鹽也應(yīng)
停用,因?yàn)檫@些藥物的代謝途徑是相同的。
在治療開始之前或手術(shù)前和自發(fā)性挫傷或出血時(shí)應(yīng)查血常規(guī),血細(xì)胞計(jì)數(shù),包括
血小板計(jì)數(shù),出血時(shí)間和凝血時(shí)間(見不良反應(yīng))。
在腎功能不全的病人,由于游離血清丙戊酸水平增高,因而需要減少本品的劑
量。
偶有報(bào)導(dǎo)應(yīng)用德巴金時(shí)常出現(xiàn)免疫功能異常,在系統(tǒng)性紅班狼瘡的病人使用時(shí),
需要權(quán)衡本品的利弊。
偶有胰腺炎報(bào)導(dǎo)。
因此當(dāng)服用本品病人患急性腹疼時(shí),應(yīng)查血清淀粉酶。
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孕婦及哺乳期婦女用藥 | 妊娠
癲癇婦女在妊娠期間接受丙戊酸治療時(shí)伴隨出現(xiàn)的危險(xiǎn)如下:
伴隨癲癇和癲癇藥出現(xiàn)的危險(xiǎn)
在接受抗癲癇治療的母親所生下的嬰兒畸形的總發(fā)生率已證明高于一般孕婦(3
%)的2-3倍,雖然有報(bào)導(dǎo)在多種藥物治療時(shí),嬰兒畸形率增高。但是(與畸形有關(guān)
的)治療與疾病關(guān)系尚未正式確定。最常見的畸形為唇裂和心血管畸形。突然中斷抗
癲癇藥物治療可能引起母親病情加重和引起對(duì)胎兒的不利作用。
伴隨本品出現(xiàn)的危險(xiǎn)
在動(dòng)物,已證實(shí)對(duì)小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人類,接受本品治療的婦
女。在懷孕期前三個(gè)月出現(xiàn)畸形的總危險(xiǎn)性并不高于其它抗癲癇藥。已有復(fù)合畸形報(bào)
告特別是肢體畸形的病例。那些作用的發(fā)生率尚未完全確定。本品有引起神經(jīng)管缺損
的傾向:脊髓腦膜膨出,脊柱裂鼓等。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率估計(jì)為1-2%。
縱觀上述資料
如果婦女計(jì)劃懷孕,要復(fù)習(xí)抗癲癇治療的指征,應(yīng)考慮補(bǔ)充葉酸鹽。在妊娠期,
丙戊酸抗癲癇治療如果有效則不應(yīng)停止,建議單藥治療;應(yīng)使用每日最小有效劑量,
分次服用。應(yīng)進(jìn)行特殊的產(chǎn)前檢查監(jiān)測(cè),以檢出可能發(fā)生的神經(jīng)管缺損或其它畸形新
生兒危險(xiǎn)性。
有報(bào)導(dǎo)妊娠母親應(yīng)用丙戊酸鈉,新生兒出現(xiàn)出血綜合征。此種出血綜合征與血纖
維蛋白過少有關(guān);已有報(bào)告低纖維蛋白血癥且可能是致命的。低纖維蛋白血癥可能伴
隨凝血因子減少而出現(xiàn)、這種綜合征要與維生素K依賴因子減少鑒別,后者是由苯
巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。
哺乳期
本品在母乳內(nèi)分泌量是低的。大約為母親血清水平的1-10%。至今,新生兒期母
乳喂養(yǎng)的嬰幼兒尚未發(fā)現(xiàn)臨床上的副作用。
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兒童用藥 | 兒童用藥方法見"用法用量"項(xiàng) |
老年患者用藥 | 老年病人用藥方法見"用法用量"項(xiàng)
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藥物相互作用 | 丙戊酸鈉對(duì)其它藥物的作用
神經(jīng)阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥和苯并二氮卓類。本品可以增強(qiáng)其它
精神系統(tǒng)藥物的作用,如上述藥。因此應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)并按需要調(diào)整劑量。
苯巴比妥:本品增加苯巴比妥的血漿濃度(由于抑制了肝臟分解代謝)導(dǎo)致鎮(zhèn)靜
作用,尤其是兒童。因此,在聯(lián)合用藥的最初15天內(nèi)要進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)、如出現(xiàn)鎮(zhèn)靜情
況,應(yīng)及時(shí)減少苯巴比妥的劑量,必要時(shí)測(cè)定血漿苯巴比妥的水平。
脫氧苯比妥(撲癇酮):本品增高血漿脫氧苯巴比妥的水平,加重其副作用(如鎮(zhèn)
靜),當(dāng)長期治療時(shí),副作用會(huì)消失。在聯(lián)合用藥開始時(shí),應(yīng)進(jìn)行臨床觀察,需要時(shí)應(yīng)
調(diào)整劑量。
苯妥英鈉:本品增高苯妥英鈉的總血漿濃度,另外本品增加游離苯妥英鈉可能引
起過量的癥狀(丙戊酸把苯妥英鈉從它的血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)置換出來,同時(shí)減少了苯妥
英鈉的肝臟分解代謝)。因此,應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè),當(dāng)測(cè)定血漿苯妥英鈉水平后,還應(yīng)再
測(cè)定游離苯妥英鈉。
卡馬西平:本品與卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用時(shí),已有報(bào)導(dǎo)其臨床毒性即丙戊酸可增加卡
馬西平的毒性作用。在聯(lián)合用藥開始時(shí),應(yīng)進(jìn)行臨床觀察,需要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。
拉莫三嗪:丙戊酸能減少拉莫三嗪代謝,需要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量(減少拉莫三嗪劑
量)。
疊氮胸苷:丙戊酸鈉可提高血漿疊氮胸苷濃度導(dǎo)致疊氮胸苷毒性的增加。
其它藥物對(duì)本品的影響
有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥(包括苯妥英鈉,苯巴比妥,卡馬西平),能減低血清丙
戊酸濃度。
當(dāng)聯(lián)合治療時(shí),應(yīng)根據(jù)血藥濃度來調(diào)整劑量。
FELBAMATE和丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可增高血清丙戊酸濃度,丙戊酸劑量應(yīng)予監(jiān)
測(cè)。
甲氟喹增加丙戊酸代謝并有引起驚厥作用。因此,在聯(lián)合治療時(shí)可能出現(xiàn)癲癇發(fā)
作。
當(dāng)本品與對(duì)蛋白結(jié)合力高的藥物(如阿斯匹林)同時(shí)應(yīng)用時(shí),血清游離丙戊酸水
平可能增高。
當(dāng)與甲氰咪呱或紅霉素同時(shí)應(yīng)用時(shí),血清丙戊酸水平可以增高(由于肝臟代謝等
降低的結(jié)果)。
其它相互作用
丙戊酸通常沒有酶誘導(dǎo)作用,因此丙戊酸不會(huì)減低使用避孕藥婦女的雌黃體酮激
素的的效果。
同時(shí)應(yīng)用維生素K依賴性因素抗凝劑時(shí),應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原率。 |
藥物過量 | 服用本品急性過量在臨床中的表現(xiàn)為或深或淺的昏迷,伴隨有肌張力減退,全身
水腫,縮瞳癥和呼吸自主性減退等。曾有報(bào)道一些病例發(fā)生伴有腦水腫的顱內(nèi)高壓。
對(duì)服藥過量的病人醫(yī)院應(yīng)采取以下救助措施:消化道排空、并保證有效的排尿和
心臟呼吸檢測(cè)。 對(duì)非常嚴(yán)重的病人,必要時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行體外透析。
盡管曾報(bào)道有部分病例死于過量服藥,但一般此類中毒反應(yīng)不至于威脅生命。 |
貯藏 | 密封,置25oC以下干燥處保存。 |
包裝 | 聚丙烯瓶(加帶干燥劑的聚乙烯蓋) |
有效期 | |