一、戰(zhàn)斗性能
芥子氣于WWⅠ后期（1917年7月)首先由德軍大量使用，其后各國軍隊相繼效仿，造成大量人員傷亡。其傷亡率占毒劑總傷亡人數(shù)130萬的88.7％，故有“毒劑之王”之稱。從WWⅠ到“兩伊”戰(zhàn)爭使用證明，芥子氣是經(jīng)過“戰(zhàn)爭考驗”的最有效的化學(xué)戰(zhàn)劑之一。
二、體內(nèi)代謝特點
吸收快、局部少量固定、全身均勻分布，血循環(huán)中消失迅速、代謝產(chǎn)物無毒，主要由尿中排泄等。
芥子氣與皮膚粘膜接觸后2～3分鐘尚滯留于體表（此時用消毒劑可除去)，至10～15分鐘大部被吸收。吸收速度為1～4μg/(cm2·min)。其中約12％的芥子氣“固定”于局部引起損傷，其余大部進入血循環(huán)并分布全身。腎、肺、肝含量較多，可能與供血量有關(guān)。全身吸收作用與組織器官的敏感性相關(guān)。游離狀態(tài)的芥子氣在血液中存留時間一般不超過30分鐘（半值期為14分鐘)。但近來Drasch等報道，人嚴(yán)重中毒后芥子氣在體內(nèi)組織器官中可滯留7天。目前認(rèn)為芥子氣吸收作用與氮芥不同，主要由于其脂溶性擴散被動性吸收所致。
�。ǘ�)芥子氣的主要代謝產(chǎn)物及排泄途徑
1．與體內(nèi)多種生物大分子反應(yīng)（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)、氨基酸等)形成烴化產(chǎn)物。
2．大部分與谷胱甘肽（50％)或半胱氨酸結(jié)合生成無毒的代謝產(chǎn)物排出體外。
3．經(jīng)水解或氧化生成二羥二乙硫醚、芥子砜或芥子亞砜。測定前者含量可輔助診斷。
4．少部分芥子氣轉(zhuǎn)變?yōu)榱u乙磺酸、羥基乙酸及無機硫酸鹽等。
5．大部分代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出。尿放射性測定表明，大鼠和小鼠在注射后6h排出的約50％、24h達(dá)80％左右。
三、中毒機理
芥子氣中毒機理雖早有研究，但迄今尚未完全闡明。目前認(rèn)為，芥子氣在體內(nèi)主要與核酸、酶、蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合，特別對DNA的烴化作用是引起機體廣泛損傷的生物學(xué)基礎(chǔ)，它與抗癌化療藥物烴化劑（或烷化劑)具有類似的藥理學(xué)與毒理學(xué)性質(zhì)。
�。ㄒ�)烴化作用
芥子氣是典型的雙功能烴化劑（bifunctional alkylating agent)，具有廣泛的烴化作用。芥子氣分子中的硫原子具有兩對未共用的電子；氯是電負(fù)性較強的原子。由于氯原子的誘導(dǎo)效應(yīng)，硫原子上的未共用電子對沿著氯誘導(dǎo)效應(yīng)的方向移動，促進氯原子分離。所以，溶解于水或體液等極性溶液中的芥子氣迅速解離，內(nèi)部電子重新排列，形成正碳離子或正硫離子。正硫離子又稱锍離子（sulfonium ion)具有很強的親電性（electrophilicity)極易與生物大分子的親核性原子（nucleophilic atom)S、N、O等起烴化反應(yīng)，形成以共價鍵結(jié)合的不同逆性的烴化產(chǎn)物（圖13-1)。
細(xì)胞內(nèi)許多重要成分含有S、N、O等親核中心（nucleophilic center)，它們對烴化劑具有強度不同的親和力，其順序為S＞N＞O。生理條件下，芥子氣與體內(nèi)許多親核性基團如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基及咪唑基等反應(yīng)。所以，芥子氣具有廣泛和復(fù)雜的生物學(xué)作用。
�。ǘ�)對核酸的作用
DNA對芥子氣極為敏感，是芥子氣攻擊的主要對象，也是芥子氣基因毒性和細(xì)胞毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。DNA中的堿基極易被芥子氣烴化，此一作用主要發(fā)生在鳥嘌呤的N7、O6、N2與腺嘌呤的N1、N6等位置。在堿性條件下，胞嘧啶的O2亦可被烴化。其中在鳥嘌呤的N7與O6位置上的烴化最為重要。核酸鏈中的磷酸二酯烴化可形成不穩(wěn)定的磷酸三酯。
圖13-1 親核中心（Y-、Z-)與芥子氣的烴化反應(yīng)
芥子氣為雙功能烴化劑，具有兩個烴化功能基團（或臂)。因此，它與DNA的烴化作用可能有雙烴化（bifunctional alkylation)和單烴化（monofunctional alkylation)兩種方式。雙烴化又有鏈間交聯(lián)（interstrand crosslinking)和鏈內(nèi)交聯(lián)（intrastrand crosslinking)之分。前者發(fā)生在兩條互補鏈之間，后者則發(fā)生于同一鏈內(nèi)（圖13-2)。雙烴化也可發(fā)生在DNA與蛋白質(zhì)之間（。至于單烴化則是芥子氣單臂與DNA成分之間的聯(lián)結(jié)。
DNA鳥嘌呤N7位烴化產(chǎn)物不穩(wěn)定，通過固有或酶促作用從脫氧核糖—磷酸鍵上脫落（脫嘌呤反應(yīng))，形成無嘌呤DNA。隨之在無嘌呤核酸內(nèi)切酶的作用下，切除無嘌呤部位，致使脫氧核糖—磷酸主鍵斷裂，結(jié)果在DNA兩條螺旋鏈上出現(xiàn)單鏈或雙鏈斷裂。
DNA烴化損傷的毒理學(xué)作用主要有兩方面：細(xì)胞毒作用和遺傳信息障礙。
圖13-2 芥子氣（H)與DNA鏈中鳥嘌呤（G)可能的聯(lián)結(jié)方式
a 單烴化 b 鏈內(nèi)交聯(lián) c 鏈間交聯(lián) d H與G的雙烴化產(chǎn)物
由于DNA烴化反應(yīng)和鏈斷裂，引起DNA分子扭曲變形與DNA模板損傷。尤其是鏈間交聯(lián)的存在，嚴(yán)重影響DNA復(fù)制時兩條配對鏈的裂開，因而使正常半保留復(fù)制過程發(fā)生障礙（即DNA失去模板功能)，或使復(fù)制后DNA分子結(jié)構(gòu)與生化功能發(fā)生改變。結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂抑制（DNA復(fù)制是細(xì)胞有絲分裂的前提)和細(xì)胞分裂增殖阻抑，嚴(yán)重者導(dǎo)致細(xì)胞死亡（圖13-3)。一般認(rèn)為，DNA鏈間交聯(lián)是細(xì)胞毒作用的主要原因，而鏈內(nèi)交聯(lián)和DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)則是細(xì)胞毒作用的次要因素。有人認(rèn)為，DNA鳥嘌呤N7位置烴化是細(xì)胞毒作用的始發(fā)部位，而O6位置烴化與致突、致癌、致畸等遺傳信息障礙密切相關(guān)。
圖13-3 DNA烴化損傷導(dǎo)致細(xì)胞毒作用機理示意圖
業(yè)已證明，DNA雙烴化（鏈間交聯(lián))主要引起細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡；單烴化則較少引起細(xì)胞死亡，但能導(dǎo)致DNA遺傳信息障礙，如DNA鳥嘌呤N7位置單烴化產(chǎn)物脫落后遺留下一個空隙（gap)，該空隙在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中，可能導(dǎo)致錯誤堿基的摻入，因而引起突變、癌變和畸變等遺傳信息障礙。
芥子氣對RNA作用與DNA相似，主要也作用于鳥嘌呤的N7位置。RNA烴化影響氨基酸縮合，致使蛋白質(zhì)合成代謝障礙干擾細(xì)胞功能（圖13-3)。實驗表明，無論原核或真核細(xì)胞本身都具有DNA修復(fù)能力，在一定的程度上能切除DNA的損傷部位，恢復(fù)DNA正常結(jié)構(gòu)與功能。
�。ㄈ�)對蛋白質(zhì)的作用
芥子氣除通過對核酸的作用影響蛋白質(zhì)合成外，還可與蛋白質(zhì)肽鏈中的親核基團直接發(fā)生烴化作用，特別與細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白的烴化反應(yīng)具有重要的毒理學(xué)意義。芥子氣烴化作用的主要功能基團是：賴氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽和半胱氨酸的巰基等。用標(biāo)記芥子氣（35S)與酵母實驗表明，有50％與35S與谷胱甘肽結(jié)合，10％35S結(jié)合的細(xì)胞膜上，其余40％與細(xì)胞微細(xì)胞結(jié)構(gòu)結(jié)合。芥子氣還易與血清蛋白及核蛋白作用。烴化后的蛋白質(zhì)發(fā)生變性、補體失活以及免疫功能下降等。
