一、腎上腺皮質(zhì)激素
臨床上最常用的腎上腺皮質(zhì)激素是強的松和甲基強的松龍。皮質(zhì)激素通過抑制淋巴因子白細胞介素的釋放而起到抑制淋巴細胞的增殖和對外源性抗原反應的作用。同時，它的非特性免疫作用也減低了免疫排異反應的發(fā)生。其主要副作用為水腫、高糖血癥、肌肉萎縮、行為異常、白內(nèi)障和骨質(zhì)疏松。
在大劑量皮質(zhì)激素沖擊后，由于骨髓中性粒細胞釋放增多以及中性粒細胞往炎癥部位遷移的減少，外周血中中性粒細胞大幅度增加，相反，外周血淋巴細胞、單核細胞則明顯減少，嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞也明顯減少。
二、硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是一種嘌呤類抗代謝物，在體內(nèi)分解產(chǎn)生巰嘌呤而發(fā)揮作用，它通過抑制核酸合成而起到抑制細胞增殖的作用。當機體受外來抗原的刺激時，硫唑嘌呤可以抑制淋巴細胞的增殖，特別是對T淋巴細胞抑制作用較強，除抑制淋巴細胞外，還可以抑制白細胞、紅細胞和血小板的生成。硫唑嘌呤只能預防排異反應的發(fā)生，當排異反應發(fā)生時，硫唑嘌呤并無治療作用。硫唑嘌呤最常見的副作用為血小板減少、白細胞減少、巨幼紅細胞性貧血、胰腺炎和肝炎，口腔潰瘍也常常出現(xiàn)。脫發(fā)也是硫唑嘌呤的常見副反應，但一般都是輕度和暫時性的。
別嘌呤醇可能性明顯加重唑嘌呤的骨髓抑制作用，所以，如果需要別嘌呤醇時，硫唑嘌呤的劑量要減量，有時甚至要減至常規(guī)劑量的三分之一。
環(huán)孢素是一種從真菌代謝產(chǎn)物中提取出來的免疫抑制劑，與激素和硫唑嘌呤相比，其免疫抑作用更具有選擇性。它對Ｔ淋巴細胞的抑制作用遠強于對B淋巴細胞的抑制作用，可以破壞白介素2的合成，阻止機體對外來抗原的反應。但它不影響抑制性T淋巴細胞的功能，也不破壞機體對細菌感染的抵抗力。其最主要的副作用為腎毒性。其他副反應有頭痛、震顫、高血壓、高膽固醇血癥、高糖血癥、毛發(fā)增生和牙齦肥大。
環(huán)孢素的吸收受眾多因素的影響。膽汁是影響其吸收和排泄的一個重要因素，但環(huán)孢素的新劑型新出地明（neoral)的吸收已經(jīng)不受膽汁的影響，且手術1年后停用皮質(zhì)激素也不會增加排異反應的機會，不會引起高血糖，高膽固醇血癥。該藥在慢性胰腺炎、節(jié)段性回腸炎等有吸收障礙的病人中也能很好地吸收[1]。環(huán)孢素在肝臟的細胞色素P450系統(tǒng)內(nèi)代謝，任何能增加此系統(tǒng)功能的藥物均可以降低孢素的血液濃度，相反一些抗真菌藥物和鈣離子通過阻滯劑可以增加環(huán)孢素的血液濃度（表8-1)。
四、OKT3
OKT3是由小鼠產(chǎn)生的抗CD3的單克隆抗體，直接作用于T淋細胞表面的抗原決定簇CD3復合物。病人注射OKT3后，血液循環(huán)中的T淋巴細胞迅速下降。首劑用藥后經(jīng)常出現(xiàn)流感癥狀：頭痛、寒戰(zhàn)發(fā)熱、惡心、腹瀉和呼吸困難，嚴重的情況下可能出現(xiàn)癲癇，在機體液過負荷的情況下會引起肺水腫。在用藥前30-60min給予抗組胺類藥物或強的松可以預防這些副反應的發(fā)生。
用OKT3治療時，T淋巴細胞也可能增殖，但其表面已經(jīng)沒有其發(fā)揮正常功能所需的CD3復合物。細胞亞群的檢測對評估療效有一定幫助。
使用OKT3后機體可以產(chǎn)生抗鼠抗體，同時使用環(huán)孢素和皮質(zhì)激素可以減少抗鼠抗體的產(chǎn)生[2]。機體內(nèi)抗鼠抗體的存在不影響OKT3的再次使用，但需要增加OKT3的劑量。
表8-1 與環(huán)孢素有交互作用的藥物
| 抑制環(huán)孢素A代謝 | 促進環(huán)孢素A代謝 | 增加腎毒性 |
| 甲基強的松龍(methyprednisolone) | 卡馬西平(carbamazepine) | 氨基糖甙類(aminoglycosides) |
| 達那唑(danazol) | 苯巴比妥(Phenobarbital) | 兩性霉素B(amphotericin B) |
| 地爾硫卓(diltiazem) | 苯妥英鈉(phenytoin) | 西咪替丁(cimetidine) |
| 紅霉素(erythromycin) | 利福平(rifampin) | 復方新諾明(cotrimoxazole) |
| 氟康唑(fluconazole) | TMX-sulfa | 雙氯滅痛(diclofenac) |
| 伊曲康唑(itraconazole) | 紅霉素(erythromycin) | |
| 酮康唑(ketoconazole) | 酮康唑(ketoconazole | |
| 溴隱停(bromocriptine) | 苯丙氨酸氮分(melphalan) | |
| 甲氧氯普胺(metoclopramide) | 雷尼替丁(ranitidine) | |
| 尼卡地平(nicardipine) | 萬古霉素(vancomycin) | |
| 維拉帕米(verapamil) | TMX-sulfa |
五、免疫球蛋白ATG和ALG
抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG)和抗淋巴細胞免疫球蛋白（ALG)是將人淋巴細胞注射到馬或兔身上產(chǎn)生的抗人胸腺細胞和淋巴細胞的多克隆抗體。注射ATG和ALG后，機體也可以產(chǎn)生抗抗體。它沒有OKT3的首劑副作用，療程限制在10-14d之間。
六、FK506
FK506是真菌的大環(huán)內(nèi)脂類代謝產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)與紅毒素類似，F(xiàn)K506不但可以預防排異反應，而且也可以用于排異反應的治療，它主要通過抑制白介素質(zhì)2起作用。FK506的主要副作用是腎毒性，也會引起糖尿病，但不會引起高血壓和高膽固醇血癥，其抗排隊異作用的強度為環(huán)孢素的100倍，口服時藥物吸收對膽汗無依賴性。
抑制FK506代謝的藥物都可以使血中FK506的濃度升高，相反，促進FK506代謝的藥物會降低血中的FK506的濃度，也有一些藥物會增強FK506的神經(jīng)毒性和腎毒性（表8-2)。
七、MMF
MMF（mycophenolate mofetil)是灰綠青霉素的產(chǎn)物，口服2h后，血漿中MMF即可達到峰值，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成霉酚酸。霉酚酸通過抑制嘌呤合成起到抑T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖的作用，通過葡萄糖酸化而滅活。食物可以影響MMF的吸收，所以，應在空腹時給藥。
MMF一般作為硫唑嘌呤的替代藥物與其他免疫抑制劑聯(lián)合用藥，并已大量應用于腎植和心臟移植中，可以明顯減少急性排異反應的發(fā)生率，對急性排異反應有盡有也有一定作用[3]。近來，MMF已經(jīng)開始應用于肝移植病人。McDiarmid[4]用MMF治療23例肝移植手術后對激素和OKF3均耐受的急性排異反應病人，21例有效，其中14例病人的急性排異完全得到控制，另7例急性排異明顯減輕。也有MMF對治療肝移植術后早期慢性排異反應有效的報道[5]。
MMF的劑量一般為1.0g,2次/d。其副反應主要表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉和白細胞減少，還未見肝毒性和腎毒性的報道[3]。
表8-2 與FK506有交互作用的藥物
| 抑FK506代謝 | 促進FK506代謝 | 增加腎毒性 | 增加神經(jīng)毒性 |
| 環(huán)孢素（cyclosporine) | 皮質(zhì)類固醇（corticosteroids) | 氨基糖甙類（aminoglycosides) | 阿昔洛韋（acyclovir) |
| 達那唑 （danazol) | 苯妥英鈉（phenytoin) | 兩性霉素B（amphotericin B) | 環(huán)丙沙星（ciprofloxacin) |
| 西咪替丁（cimetidine) | 卡馬西平（carbamazepine) | 環(huán)孢素（cyclosporine) | 更昔洛韋（gancyclovir) |
| 紅霉素（erythromycin) | 利福平（rifampin) | 順氯氨鉑（cisplatin) | 泰能（imipenem) |
| 氟康唑（fluconazole) | 異煙胼（isoniazid) | 萬古霉素（vancomycin) | 諾氟沙星（) |
| 伊曲康唑（itraconazole) | 苯巴比妥（phenobarbital) | 諾氟沙星（norfloxacin) | |
| 酮康唑（ketoconazole) | |||
| 強力霉素（doxycycline) | |||
| 三乙酰竹桃霉素（troleandomycin) | |||
| 尼卡地平（nicardipine) | |||
| 維拉帕米（verapamil) |
由于免疫抑制劑的副作用限制了其大劑量的使用，為了達到抑制排異反應的目的同時又降低藥物的副作用，一般都采用環(huán)孢素和皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥的方案（二聯(lián)法)。現(xiàn)在，越來越多的肝移植中心開始使用三聯(lián)法，即除環(huán)孢素和皮質(zhì)激素外，再加上硫唑嘌呤，這樣能更有效地抑制排異反應和減少藥物的副反應，也有的肝移植中心采用四聯(lián)法，即在三聯(lián)的基礎上再加上ATG或ALG。最近有的肝移植中心已經(jīng)將FK506作為一線抗排異藥物。FK506作為一線抗排異藥物時，一般與皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥。由于FK506與硫唑嘌呤合用可能導致過度免疫抑制，所以，使用FK506時，一般不同時使用硫唑嘌呤。
