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您現(xiàn)在的位置: 醫(yī)學(xué)全在線(xiàn) > 藥學(xué)理論 > 中國(guó)國(guó)家基本藥物 > 正文:華法林鈉功效主治/不良反應(yīng)/副作用/用法用量/藥理學(xué)
    

華法林鈉

  
中西藥分類(lèi) 西藥
作用分類(lèi) 血液系統(tǒng)藥物\抗凝血藥及溶栓藥
英文名 Warfarin Sodium*
漢語(yǔ)拼音
別名 芐丙酮香豆素
藥物組成
性狀 本品為白色或無(wú)色晶體粉末,無(wú)臭,微帶苦味,遇光變色,易溶于水及乙醇。在氯仿、乙醇中幾乎不溶。
功效
主治 可用于靜脈血栓或肺栓塞等疾病的防治,心房纖顫伴肺栓塞的治療,以及冠狀動(dòng)脈閉塞的輔助治療,抗凝有一定副作用。劑量需個(gè)體化,根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)反復(fù)進(jìn)行評(píng)估。本品起效慢,有數(shù)天延遲。對(duì)急需抗凝者應(yīng)先選用肝素。一般在全量肝素已建抗凝作用后,緊接著以香豆素類(lèi)藥物進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療。二者應(yīng)有數(shù)日重疊。
用途
方解
藥理作用 本品屬香豆素類(lèi)口服抗凝劑,是4-羥香豆素類(lèi)衍生物。 本品的作用機(jī)制在于干擾維生素K的體內(nèi)代謝,抑制肝線(xiàn)粒體內(nèi)維生素K環(huán)氧還原酶,致使環(huán)氧代謝產(chǎn)物不能轉(zhuǎn)化成氫醌,從而阻礙維生素K的再利用,經(jīng)肝臟合成的FⅡ、、Ⅹ前體蛋白,必須在氫醌(輔因子)的催化下,加上羧基,才能轉(zhuǎn)化成有功能的凝血因子。服用抗凝藥使氫醌因缺乏繼續(xù)供應(yīng)而耗盡,肝臟只能合成無(wú)功能的前體蛋白,免疫學(xué)測(cè)定凝血因子水平正常,但血液凝血活性低下,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。與肝素不同,香豆素類(lèi)衍生物在體外無(wú)抗凝作用。 本品不改變凝血因子的代謝,口服后需待循環(huán)中有功能的維生素K依賴(lài)性凝血因子被耗竭,藥物才顯效。FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的消失速率取決于各自的降解速率?鼓委熼_(kāi)始后血漿凝血因子水平反映其合成與降解之間的平衡動(dòng)力學(xué)。血漿FⅦ水平首先下降(t1/2<4-6小時(shí)),繼之以FⅨ(t1/218-30小時(shí)),Ⅹ(t1/22天),最后為FⅡ(t1/23天)。但是抗凝蛋白C(PC)t1/26-9小時(shí),僅次于FⅦ。因此,在口服抗凝啟動(dòng)初期,由于PC被抑制,可以存在短暫高凝狀態(tài)。如果停止香豆素治療或給以維生素K1,理論上此四種凝血因子合成速率將按指數(shù)式突然增加,并以同樣順序進(jìn)行,F(xiàn)Ⅶ水平首先回升,數(shù)天恢復(fù)到治療前水平?鼓幍目顾üδ苄柙诜幒2-7天,當(dāng)FⅨ、Ⅹ水平降低時(shí)才會(huì)出現(xiàn);同樣停藥后凝血因子的恢復(fù)也有一延遲時(shí)間,必須等待下降的凝血因子恢復(fù)到治療前水平。過(guò)大治療量(超過(guò)抑制FⅨ、Ⅹ的需要量)對(duì)抗凝起效時(shí)間無(wú)影響,但將使停藥后的恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。本品還能增加血漿ATⅢ水平,其治療意義尚未肯定。
體內(nèi)過(guò)程 華法林口服易吸收。在進(jìn)食時(shí)藥物吸收減慢。本品也可經(jīng)皮膚吸收,反復(fù)皮膚接觸可產(chǎn)生毒性反應(yīng)?诜1小時(shí)后即可測(cè)到血漿藥物水平,1-12小時(shí)出現(xiàn)吸收高峰。因?yàn)樗幬锟顾ㄗ饔门c血漿水平不相關(guān),故不必作血漿藥物水平測(cè)定。本品吸收后98%以上與血漿白蛋白結(jié)合。藥物分布于肝、肺、脾、腎。本品能通過(guò)胎盤(pán),胎兒血漿藥物水平與其母親血漿水平相等。除華法林外,藥物分布于乳汁。哺乳婦女口服華法林初量為30-40mg,并以2-12mg/d維持,在母親乳汁及其喂養(yǎng)嬰兒血漿中均測(cè)不到藥物水平。凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)的高峰時(shí)間只反映血漿功能性FⅦ下降水平,并不一定與藥物最大抗凝效果相平行;血漿清除半衰期隨藥物血漿水平增加而延長(zhǎng),或因各商品制劑不同、代謝速率不同、個(gè)體不同而存在差異。R-華法林異構(gòu)體較S異構(gòu)體的t1/2延長(zhǎng)。消旋的華法林為15-50小時(shí);R-華法林為35-45小時(shí);而S-華法林則為23-33小時(shí)。 香豆素被線(xiàn)粒體酶水解成無(wú)活性代謝產(chǎn)物。R-華法林的代謝產(chǎn)物有抗凝作用,但較其母體為弱。香豆素藥物被吸收后能通過(guò)膽汁排泄成為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物并再吸收后經(jīng)尿排出,未被吸收的藥物經(jīng)糞排泄。
劑型 片劑
規(guī)格 片劑:2.5mg,5mg。
用法用量 1.深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞(PE)避免沖擊治療,口服3-4.5mg/d,第3天根據(jù)PT調(diào)整劑量或使用維持量。維持量2-8mg/d。每月測(cè)定PT1或2次,使抗凝強(qiáng)度達(dá)到實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)要求:DVT、PE治療使INR值達(dá)2-3,復(fù)發(fā)性DVT反復(fù)發(fā)性PE使INR達(dá)3-4。 急性期先用全量肝素,后改為本品抗凝;若口服抗凝劑有禁忌或不方便,也可用肝素皮下注射(初72小時(shí)使給藥間歇期的(APTT)延長(zhǎng)1.5倍,使用3個(gè)月)。有作者以低劑量肝素皮下注射6周,與口服華法林治療小腿靜脈血栓同樣有效,但是固定低劑量肝素治療不足以治療近端DVT。 口服抗凝劑也用以預(yù)防高;颊呷绻强剖中g(shù)(選擇性全髖置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換或髖骨骨折)或外科手術(shù)后長(zhǎng)期臥床患者發(fā)生DVT或PE。預(yù)防DVT包括高危者進(jìn)行外科手術(shù),口服抗凝強(qiáng)度為使INR達(dá)2-2.5;全髓置換或骨折手術(shù)INR需達(dá)2-3。 2.二尖瓣病或房顫伴栓塞 全量肝素治療,接著口服抗凝劑能減少慢性房顫或二尖瓣膜病患者血栓栓塞發(fā)生率。采用低劑量華法林抗凝使INR為1.5-3。陣發(fā)性房顫或年齡>60歲伴心臟。ǔ溲心力衰竭、冠心病),房顫電轉(zhuǎn)復(fù)期者為缺血性腦卒中高危病例,也應(yīng)采用華法林抗凝,比低劑量阿司匹林更有效。年齡輕的心房纖顫患者因腦栓塞并發(fā)率低,一般不需應(yīng)用華法林。長(zhǎng)期口服抗凝的安全性和有效性,特別與阿司匹林比較,尚需更詳細(xì)的資料加以闡明。 3.缺血性腦血栓形成或一過(guò)性腦缺血發(fā)作(TIA)全置肝素繼之以華法林(INR2-3)抗凝減少TIA發(fā)作,但不減低與TIA相關(guān)的死亡率,故這類(lèi)患者不宜采用本品作為長(zhǎng)期治療。對(duì)進(jìn)展性缺血性腦卒中患者采用抗凝治療必須個(gè)體化。
不良反應(yīng) 1.出血 出血是主要副作用,發(fā)生率約9%-10%。可為輕微局部紫斑至大出血,胃腸、泌尿中殖系、脊髓、大腦、心包、肺、腎上腺或肝,都可有出血,其中一部分原因是治療過(guò)量或PT延長(zhǎng)?郟T沒(méi)有超過(guò)治療允許范圍而發(fā)生出血者,多半存在隱性病灶,此外,也可以表現(xiàn)為偏癱、頭、胸、腹、關(guān)節(jié)或其它部位的疼痛,呼吸急促,呼吸困難,吞咽困難,不能解釋的水腫休克等。 若抗凝期發(fā)生任何出血癥,必須立即評(píng)估患者狀態(tài),包括PT延長(zhǎng)的嚴(yán)重程度,藥物是否過(guò)量,小心嚴(yán)密處理。輕度出血或PT延長(zhǎng)者,只需減量或停服1或1次以上。中度或嚴(yán)重出血或PT明顯延長(zhǎng)者,應(yīng)立即給以維生素K1治療。維生素K3對(duì)治療其過(guò)量無(wú)效?诜蚰c外給維生素K1需數(shù)小時(shí)后才能糾正PT,故嚴(yán)重出血者需同時(shí)輸注新鮮血、血漿或凝血酶原復(fù)合物以迅速恢復(fù)維生素K依賴(lài)性凝血因子的功能。某些患者發(fā)生大出血,但又不能停用抗凝藥,則最好單獨(dú)采用凝血因子替代性輸注,不給維生素K1。 種族、年齡、體重、生理狀態(tài)、同時(shí)服用的藥物、食物、環(huán)境等多種因素都能改變機(jī)體對(duì)抗凝藥物的反應(yīng)性。延長(zhǎng)PT的藥物能加強(qiáng)抗凝藥效果而增加出血危險(xiǎn)。抗凝期增加出血傾向的因素包括:維生素K1攝入減少、小腸菌群改變、吸收不良、壞血病、體重過(guò)低、體質(zhì)衰弱、營(yíng)養(yǎng)不良、惡液質(zhì)、肝功能不良、中度以上的腎功能不全、高代謝狀態(tài)(如發(fā)熱、甲亢、感染、腫瘤)、膠原病、充血性心力衰竭、腹瀉、膽道梗阻、月經(jīng)期、月經(jīng)紊亂、放射治療和低凝血酶原血癥初期等。減弱抗凝藥效或使PT縮短的因素包括:腸道攝入維生素K過(guò)多、抗凝藥腸道攝入減少、浮腫、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺功能減低、內(nèi)臟癌。此外,有兩種抗凝藥耐藥狀態(tài):抗凝藥-維生素K受體部位變異,呈家族性常染色體顯性遺傳,藥物吸收利用及代謝均正常,需用10-20倍超常規(guī)劑量才能獲得抗凝效果,對(duì)維生素K的解毒效果敏感。另一種耐藥狀態(tài)是由于藥物代謝或排出加速。 2.壞疽 接受本品治療者偶有致死性壞疽、皮膚、皮下組織或其它組織栓塞性紫紺、血管炎和局部血栓等。90%病例為婦女,常發(fā)生在服藥2-10天后。開(kāi)始表現(xiàn)為含脂肪部位如腹、臀、乳房、大腿發(fā)生局部疼痛,皮膚紅斑并迅速進(jìn)展成褐色出血性皮疹。壞死常累及皮膚、軟組織及肌肉,紫紺緊接著呈缺血性梗死。嚴(yán)重者需清創(chuàng)術(shù)以切除受累組織?鼓委熤腥绻l(fā)生壞死,應(yīng)首先除外其它疾病因素,如感染。若為香豆素誘發(fā)壞疽則應(yīng)立即停藥,給予維生素K1及肝素抗凝。遺傳性家族性蛋白C(PC)缺乏癥者,在華法林治療過(guò)程中,易發(fā)生皮膚壞疽(高危),但無(wú)PC缺乏癥者也能發(fā)生。因PC抗凝蛋白也屬維生素K依賴(lài)性因子,能抑制FⅤ和FⅧ的活化并促進(jìn)纖溶,口服抗凝劑量過(guò)大,使PC受抑速度過(guò)快。PC血漿水平下降過(guò)快可引起高凝及華法林誘發(fā)皮膚壞疽。 3.其它不良反應(yīng) 胃腸不適如惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞增高、腎病等;也可使AST(SGOT)、ALT(SGPT)升高,堿性磷酸酶、膽紅素升高等。紫色趾甲綜合征(purple toe syndrome)發(fā)生在華法林治療3-8周后,趾甲發(fā)黑或淺紫色,邊緣脫色,伴疼痛,但不引起壞疽。這可能由于動(dòng)脈粥樣斑塊出血后釋出膽固醇組成的微栓子栓塞所致。一旦發(fā)生應(yīng)停用華法林。
注意事項(xiàng) 1.小心選擇口服抗凝劑的對(duì)象,要能按時(shí)取血檢查及遵守醫(yī)囑。 2.缺乏實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)條件,有出血體質(zhì)如血友病、真性紅細(xì)胞增多癥、血小板減少性紫癜白血病等,或有開(kāi)放性損傷、消化性潰瘍、肝臟或泌尿生殖系出血、腦血管出血以及動(dòng)脈瘤、心包炎、心包積液、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、血管炎、惡性高血壓未控制、嚴(yán)重肝腎功能不全、多發(fā)關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟肉瘤、出血性肉芽腫、嚴(yán)重過(guò)敏、維生素C或維生素K缺乏者不用。過(guò)度衰老、嗜酒、精神病者應(yīng)慎用。 3.許多藥物可使抗凝藥增效而增加出血傾向。機(jī)制:①藥物減少維生素K的合成或吸收、分布;②競(jìng)爭(zhēng)代謝部位或抑制代謝酶的合成;③增加受體與抗凝藥的結(jié)合;④功能性FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ分解代謝增強(qiáng)或合成減少;⑤干擾其它止血成分如血小板或纖溶功能;⑥干擾抗凝藥與蛋白結(jié)合使非結(jié)合性抗凝藥增加;⑦不肯定的功能。某些藥物互相影響是暫時(shí)的,由于經(jīng)腎清除加速,合并用藥后不久PT即恢復(fù)正常。 4.有些藥物可減弱華法林作用;機(jī)制:①使抗凝藥吸收減少;②增加抗凝藥代謝速率;③增加FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。 5.反復(fù)家族性血栓或PC缺乏癥者,應(yīng)及時(shí)檢查并合并肝素治療數(shù)天。 6.治療期定期檢查血象,凝血相及肝腎功能。 7.如發(fā)生明顯不良反應(yīng),如衰弱、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽癌、白細(xì)胞減少或高敏反應(yīng)、皮疹時(shí),應(yīng)停藥。 8.抗凝期需肌內(nèi)注射時(shí)應(yīng)延長(zhǎng)局部壓迫時(shí)間;堿性尿者口服抗凝藥期間尿色可成紅色至橘紅色。當(dāng)酸化尿液至pH4以下時(shí),若顏色消失即可除外血尿。 9.孕婦服用本品需認(rèn)真考慮嬰兒或母親出血的危險(xiǎn)。需抗凝的妊娠婦女最好選用肝素,因?yàn)楦嗡夭煌ㄟ^(guò)胎盤(pán)。哺乳婦女需抗凝者宜選用肝素或華法林,該二藥不分泌到乳汁,但對(duì)于被喂養(yǎng)的嬰兒,仍需小心觀察有無(wú)出血癥狀。 10.實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) 凝血酶原時(shí)間(PT)是用于監(jiān)測(cè)口服抗凝藥的實(shí)驗(yàn)方法。 PT的正常范圍受商品試劑(組織凝血活酶)、實(shí)驗(yàn)室操作的影響,使各實(shí)驗(yàn)室間的測(cè)定值無(wú)法比較。為此,世界衛(wèi)生組織(1983)建立了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)。廠商制備的商品組織凝血活酶需與參標(biāo)劑校正靈敏度,并建立了以二者PT值的對(duì)數(shù)為坐標(biāo)的PT校正系統(tǒng)。斜率即名為國(guó)際靈敏度指數(shù)(International Sensitivity Index,ISI)。ISI≌1則表示商品劑的組織凝血活酶靈敏度接近于WHO參標(biāo)系統(tǒng)。 (international normalized ratio,INR)=〔PT值(患者血漿)/PT值(正;旌涎獫{)〕ISI INR是一種抗凝強(qiáng)度的參數(shù),反映患者血漿PT較正常延長(zhǎng)的倍數(shù),在國(guó)際間有可比性。
貯藏 15-30℃避光封閉保存。
備注 *號(hào)為英文名國(guó)際非專(zhuān)利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances ,簡(jiǎn)稱(chēng)INN)或無(wú)國(guó)際專(zhuān)利藥名
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