地高辛

    1.正性肌力作用
地高辛為中速類強心甙。對心肌有高度選擇作用。治療劑量對心功能不全病人明顯增強心肌收縮力,增加心輸出量,心室血量排空完全,心房和靜脈淤血減輕,全身和肺循環(huán)得到明顯的改善,臨床癥狀得到控制。其加強心肌收縮力的特點有:
①在加強收縮力的同時還加速心肌收縮速度,使心舒張期相對延長,有利于心肌供血和代謝改善,增加靜脈回心血量。②對心力衰竭病人,在加強心肌收縮力的同時并不增加心肌耗氧量,由于心功能的改善,心肌耗氧量反而有所降低。
2.負性頻率作用
地高辛對伴有心動過速的心功能不全病人具有明顯的減慢心率作用。此作用乃是藥物增強心肌收縮力的結(jié)果。充血性心力衰竭病人因心收縮無力,輸出量減少,反射性地引起心率加快,應(yīng)用地高辛后,心肌收縮力增加,心輸出量增加,刺激頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器,反射性地興奮迷走神經(jīng),使心率減慢。藥物減慢心率作用可增加心室舒張期的回心血量,增加冠脈血流量,降低心肌耗氧量,改善心肌供血和代謝,有助于心功能的改善。
關(guān)于地高辛加強心肌收縮性的作用機制,目前認為是其抑制心肌細胞膜上的Na+,K+-ATPase活性,使Na+和K+轉(zhuǎn)運受阻,心肌細胞內(nèi)鈉離子增多而影響心肌細胞膜上的Ca2+-Na+交換機制,使心肌細胞內(nèi)Ca2+濃度增高,在心肌興奮-收縮偶聯(lián)過程中,有較多的Ca2+參與,而使心肌收縮力明顯增強。中毒劑量強心甙明顯抑制Na+,K+-ATPase的活性,使Na+外流和K+內(nèi)流顯著受阻,心肌細胞內(nèi)缺K+,心肌細胞自律性增高,出現(xiàn)異位節(jié)律,引起各種快速型心律失常。因而使用時注意補鉀以及預(yù)防失K+是防治中毒的重要措施之一。
3.對心臟傳導(dǎo)的作用
地高辛對心臟傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜。不同部位的心臟組織對藥物反應(yīng)具有差異。地高辛興奮迷走神經(jīng),加速心房的傳導(dǎo)速度,縮短有效不應(yīng)期,但房室結(jié)和浦氏纖維則可因迷走神經(jīng)興奮使傳導(dǎo)減慢,表現(xiàn)為心電圖上P-R間歇延長。阿托品可取消上述作用。
大劑量地高辛直接作用于這些組織,使房室和浦氏纖維傳導(dǎo)減慢,甚至發(fā)生不同程度的傳導(dǎo)阻滯作用。
4.對心電圖的影響
①P-R間歇延長,說明房室傳導(dǎo)減慢。②T波下降或倒置,S-T段降低,典型時呈魚鈞狀,這是地高辛影響心肌代謝所致。③P-R間歇增大,表示心率減慢。④Q-T 間期縮短,提示心收縮期縮短。
中毒劑量地高辛可引起各種類型心律失常,在心電圖上出現(xiàn)相應(yīng)的改變。
5.對交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響
中毒量的地高辛能明顯增強交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維的神經(jīng)沖動發(fā)放,并可能因此引起室性心動過速及室纖顫,在第一頸椎水平切斷脊髓能防止室性心律失常,有實驗證明其原發(fā)作用部位在延腦極后區(qū)。
6.利尿作用
地高辛增加心力衰竭病人的尿量。這主要由于心肌收縮力增強,使腎血流和腎小球過濾增加的結(jié)果。此外,地高辛在腎小管遠曲小管具有拮抗醛固酮的作用,排鈉排水,而產(chǎn)生利尿作用。
7.體內(nèi)過程
地高辛口服(或舌下)吸收不完全也不規(guī)則,吸收率約50%～70%,開始作用時間為1～2h,最大作用時間為3～6h,半衰期為33～36h。地高辛口服的吸收率有較大的個體差異,而且不同病員對同一地高辛制劑的吸收率可變動在50%～80%之間,不同廠家生產(chǎn)的片劑吸收程度則有更大區(qū)別,變動在20%～80%之間。實驗表明,人服地高辛后,部分由膽道排泄,而后又由腸道吸收,在腸道內(nèi)部分由膽道排泄,而后又由腸道吸收,形成肝腸循環(huán),在腸道內(nèi)部分被厭氧菌、雙歧桿菌迅速代謝為還原產(chǎn)物。靜脈注射則于10～30min內(nèi)見效,經(jīng)2～3h達最大效應(yīng),半衰期約18h,3～6d后作用消失。地高辛吸收入血后,能與血漿蛋白結(jié)合。其結(jié)合率為25%。這種結(jié)合是可逆的。地高辛在心肌中分布濃度較血中高。在肝、腎、腎上腺、骨骼肌及視網(wǎng)膜也有分布。地高辛體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化較少,約5%～10%,可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。主要消除方式是以原形經(jīng)腎排泄,它經(jīng)腎小球濾過后在腎小管很少重吸收,尿中原形占給藥量的80%以上,每日約排出體存總量的30%,血漿半衰期1.5d,作用完全消失需3～7d,地高辛經(jīng)腎排泄率與肌酐廓清率成正比,故腎功能減退者、老年人易過量中毒,用時應(yīng)予注意。
健康人有靜注和口服地高辛0.75mg后,根據(jù)三室開放模型估算的藥代動力學主要參數(shù)為t1/2a0.6±0.18h,t1/2β26.4±3.8h,Vc0.27±0.051/kg,Vdβ8.0±0.51/kg, CLB218±26ml/min。測得其生物利用度主要指標為:血藥達峰時間1.37±0.68h,血藥峰濃度2.60±0.91ng/ml,F值0.52±0.16。
影響地高辛吸收和排泄的藥物,胃復(fù)安、消膽胺,苯妥英鈉、白陶士-果膠制劑、活性炭、氫氧化鋁、氧化鎂、新霉素、柳氮磺吡啶、三硅酸鎂均可減少地高辛的胃腸道吸收;普魯本辛、阿托品可增加地高辛吸收;安體舒通、硫氮酮、心律平、四環(huán)素、乙胺磺呋酮、紅霉素、普魯本辛、異搏定、胺磺酮可增加地高辛血濃度,新抗凝、胃復(fù)安使地高辛血藥濃度下降;血管擴張藥芐胺唑啉、硝普鈉和肼苯噠嗪可刺激地高辛腎小管排泄,致使地高辛血漿濃度明顯下降。胍乙啶,苯胍。胍喹啶可減少地高辛的腎排泄而增強其毒性;一些利尿劑、速尿、利尿酸可降低腎小球濾過率,與利尿劑合用,可增加組織對洋地黃的反應(yīng);呋喃苯胺酸使地高辛的血清半衰期延長;安替舒通、異搏定使地高辛的腎消除率降低。