在機體的鈣、磷代謝中，維生素D起重要的調(diào)節(jié)作用，所以維生素D缺乏病的發(fā)生與鈣、磷代謝有密切的關(guān)系，對機體的影響是全身性的，其突出的表現(xiàn)是佝僂病（rickets)或骨軟化癥（osteomalacia)的發(fā)生。維生素D被稱為“抗佝僂病維生素”，正像維生素C被稱為“抗壞血病維生素”、尼克酸被稱為“抗癩皮病因子”一樣，反映了它與這種營養(yǎng)缺乏病的歷史淵源。
從歷史來看，維生素D缺乏病的存在由來已久。據(jù)古生物學(xué)的考察，公元前八千年（新石器時代)或更早的人類骨骼就有因佝僂病（骨軟化癥)所造成的變形。16～19世紀，英國和北歐曾是著名的病區(qū)，當(dāng)時在英國許多工業(yè)區(qū)到處都可以看到由于佝僂病而殘廢的兒童。Riekets是16世紀初英國的一位接骨醫(yī)生，他以熟悉這種病而聞名于當(dāng)時，所以人們就稱這種病為rickets�，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認為最早科學(xué)描述的僂病的是 Danil Whistler和 Francis Glissin 。1645年，Whistler在荷蘭萊頓(Leidcn)發(fā)表了他的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位論文“關(guān)于英國兒童常患的rickers.病” (Mordo puerli Anglorum,quem patrio idiomatevicant “the rickets ”,Lugduni Batavorum 1645)。1650年，Glissin教授在他的專著的“佝僂病”(De Rachitide,London,1650)中詳細地闡述了這種病的臨床和病理，及其與壞血病的差別。
在漫長的認識過程中，對于佝僂病的病因曾有種種解釋，直到19世紀末還是眾說紛云：有人認為是由于嬰兒在通風(fēng)不良的室內(nèi)生活，缺少新鮮空氣引起的；有人認為與遺傳因素有關(guān)，或是由于母體營養(yǎng)不良而先天造成的；有人認為與微生物感染有關(guān)；有人根據(jù)野生物在動物園內(nèi)易發(fā)生骨質(zhì)軟化推測限制活動可能是發(fā)病的原因；有人認為可能與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。現(xiàn)在看來這些認識雖然沒有抓住問題的本質(zhì)，但在不同程度上也反映了佝僂病或骨軟化癥病因及發(fā)病機理的復(fù)雜性，至今許多因素的作用還有待深入探討。
在對佝僂病病因的各種解釋中，食物因素及日光照射與佝僂病的關(guān)系是經(jīng)過長期觀察和反復(fù)的驗證才得到確認的。18世紀后期，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)魚肝油能治療佝僂病，但直到1920年前后，當(dāng)營養(yǎng)學(xué)發(fā)展為實驗科學(xué)和維生素被發(fā)現(xiàn)的時期，人們在這方面的認識才有了迅速的進展。1914年 Funk在他的經(jīng)典著作《維生素》中指出：“很可能佝僂病在膳食中缺少某些為機體正常代謝所必需的物質(zhì)，或是供給量不足才發(fā)生的。這些物質(zhì)在良好的母乳中存在，魚肝油中也有，但牛奶和谷物很少”。Edward Mellanby等在五年多的時間內(nèi)，用400多只狗進行實驗，證明佝僂病是由于食物中缺少某種微量成分所引起的。1921年 Mellanby指出：“脂肪與佝僂病的關(guān)系是因為它含有某種維生素或某些附屬成分”。他指出：抑制骨質(zhì)鈣化或使骨生長速度超過鈣化速度的原因是：①食物缺少鈣、磷；②缺少含有抗佝僂病物質(zhì)的油脂；③谷類及碳水化合物過多；④沒有肉類；⑤限制活動等。Mellanby的實驗結(jié)果表明食物中有多種成分與骨骼的生長及鈣化有關(guān)。他們的主要成就是確切地證明了食物因素與佝僂病的發(fā)生有關(guān)，并科學(xué)地建立了維生素D缺乏病的實驗動物模型，為研究“抗佝僂病因子”的作用創(chuàng)造了條件。
1920年Hopkins報告氧和高溫能破壞維生素A的活性。 19 22 年MoCollum等證明魚肝油中的“抗佝僂病因子”在有氧的條件下能耐受10 00 C的高溫14h，而“抗干眼病因子”在這種條件下完全失去活性。MoCollum把這種有抗佝僂病效果的、耐熱的，不同于脂溶性“抗干眼因子”的物質(zhì)稱為維生素D。
關(guān)于日光照射與佝僂病關(guān)系的認識是與人們對佝僂病的流行病學(xué)的了解分不開的。1890年英國醫(yī)生Palm,T.A首先指出佝僂病主要發(fā)生于日光照射不足的地區(qū)。流行病學(xué)調(diào)查的資料表明在人口稠密的城市里，佝僂病的發(fā)病率顯著地高于農(nóng)村，寒冷多霧的冬春季發(fā)病率多于陽光明媚的夏秋季。人們從不同群的生活習(xí)慣中也逐漸覺察到日光的作用，戶外活動少的婦女、兒童和老人，佝僂�。ɑ蚬擒浕Y)的發(fā)病率高，大兒長大開始行走后，由于能得到較多的日光照射，發(fā)病率明顯下降。1912年,Raczimski,J.指出：日光能使小狗的骨礦物增加，佝僂病病因中起主要作用是缺少日光照射。在1919年，柏林有嚴重的佝僂病流行，Huldschinsky 用紫外線照射治療，證明對佝僂病骨質(zhì)鈣化有明顯的促進作用。
在此期間，雖然紫外線與魚肝油同樣有防治佝僂病的功效已肯定，但人們還不能解釋其原因，也不了解兩者之間有何聯(lián)系。1923年，Goldblatt 和Soames 發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的大鼠肝臟有抗佝僂病作用。1924年，Steenbock和Black發(fā)現(xiàn)經(jīng)紫外線照射的酵母對佝僂病大鼠有療效，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)紫外線照射其它食物也有類似的效果，特別是牛奶經(jīng)照射后，抗佝摟病效果顯著增加。1932年， Windaus,Askew 等鑒定出麥角固醇(VD2)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1936年,Windaus等測定紫外線照射7-脫氫膽固醇生成的“抗佝僂病因子”，查明膽鈣化醇(VD3)的結(jié)構(gòu)。差不多與此同時，人們從魚肝油中也分離出結(jié)晶的膽鈣化醇(Brockman,1936,1937)這些實驗說明7-脫氫膽固醇是VD3的前體，魚肝油中的“抗佝僂病因子”就是維生素D。
1930～1960年，不同學(xué)者對維生素D與鈣、磷代謝、骨質(zhì)生成和骨鹽周轉(zhuǎn) （turnover)的關(guān)系進行了大量的研究，對維生素D對有機酸（檸檬酸)代謝、腸粘膜上皮細胞膜的通透性及動物生長的作用也進行了許多觀察，但還很難把這些多種多樣的研究結(jié)果綜合起來說明維生素D生物化學(xué)作用的機理。
放射性同位素在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用，為人們探討維生素D的生理作用開創(chuàng)了廣闊的道路。Lindquist ，B(1952)用 45Ca 研究維生素D對鈣代謝的作用，發(fā)現(xiàn)15IU的維生素D2可以使佝僂病大鼠腸鈣的吸收在 4h內(nèi)達到最高峰，血清鈣的最高值在6h內(nèi)出現(xiàn)，在36～48 h 才看到其對骨鈣沉積的作用，此后，人們對維生素D作用的“滯后”(the lag in action of vitamin D)又進行了許多實驗觀察。雖然由于維生素D的使用劑量及所采用的測定方法不同，直接比較這些測定結(jié)果是困難的，但人們注意到機體對維生素D的各種生理反應(yīng)都存在著“滯后”的現(xiàn)象，這點仍是很重要的。人們還注意到在體內(nèi)給以一定量的維生素D，其生理作用仍不明顯。這提示原型維生素D可能必須在體內(nèi)經(jīng)過代謝后，才能形成活性物質(zhì)而發(fā)揮其生理作用，也可能與VD的吸收及運轉(zhuǎn)到靶組織與受體起作用需要一定時間有關(guān)。另外，在臨床上觀察到某些尿毒癥患者，常伴有骨骼的病理變化，使用大劑量維生素D也無明顯療效，若是給這種病人先做腎臟移植后再給維生素D，則骨骼的病變可以消失。這說明維生素D的生理活性，對骨骼病變的防治作用及腎功能是否良好有密切的關(guān)系。
從1966年以來，De Luca 等對維生素D的作用機理進行了大量的研究工作，用3H標記的維生素D3給大鼠注射，然后將各組織的氯仿抽提物進行硅酸柱層析，并在1968年分離和鑒定出25-（OH)D3的存在，進而證明了這種維生素D代謝物是在肝細胞微料體酶系統(tǒng)的作用下生成的，它的抗佝僂病作用為原型維生素D3的2～5 倍。七十年代初期，DeLuca.Norman 和Kodicek等證明在體內(nèi)維生素D經(jīng)肝臟和腎臟兩步代謝生成1，25-（OH)D3和1，25-（OH)2D3后才能充分發(fā)揮其作用。以同樣劑量（5IU)的維生素D3和25-（OH)2D3 灌注小腸，觀察腸鈣吸收達到高峰的時間分別為16、10和8 h,以后者為最快。在活性強度上，1，25-（OH)2D3 也比25-（OH)D3 大2倍以上。從而人們認為1，25-（OH)2D3 與PTH、降鈣素都是維持機體鈣、磷的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis)的重要激素。1，25-（OH)2D3 的生成、運轉(zhuǎn) 及其在細胞內(nèi)的作用機理與其它類固醇激素相似，所以腎臟也有內(nèi)分泌功能，腸、腎、肌都是1，25-（OH)2D3 這種激素作用的靶組織。這一概念的形成是當(dāng)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的一項重大成就。這方面的進展不僅使人們對維生素D的代謝和生理作用有了更深刻的了解，而且也使維生素D缺乏病病因、發(fā)病機理及防治措施的研究有了新的突破。
16.2.1 發(fā)病情況
維生素D缺乏病主要發(fā)生在受日光照射不足，并缺少食物維生素D來源的人群中，特別在嬰幼兒、家庭婦女和老年人當(dāng)中更為多見。近年來，隨著維生素D代謝研究的進展，在臨床發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性維生素D缺乏病也不少見�，F(xiàn)在在一些經(jīng)濟發(fā)達的國家使用維生素D強化食品，雖然已使明顯的營養(yǎng)性維生素D缺乏病有了大幅度的下降，但潛在維生素D缺乏（特別是在老年人中間)仍相當(dāng)普遍。另一方面，由于強化食品的廣泛使用，維生素D過多癥已經(jīng)成了令人擔(dān)心的問題。但就世界大多數(shù)地區(qū)來看，由于經(jīng)濟、技術(shù)、和文化水平的限制，維生素D缺乏病的發(fā)病率還相當(dāng)高，溫帶地區(qū)國家小兒佝僂病的發(fā)病率在20～80%之間。根據(jù)大面積普查的資料，我國3歲以下兒童佝僂病的發(fā)病率約為20～30%，但某些寒冷地區(qū)也有達到80%左右的。對老年人的維生素D營養(yǎng)狀況現(xiàn)在還缺少大面積的調(diào)查資料，但從老年人的生活習(xí)慣、飲食營養(yǎng)、生理功能狀態(tài)及健康情況來看，維生素D缺乏病的存在同樣是不容忽視的。
維生素D缺乏雖然不直接威脅到生命，但由于鈣、磷代謝和骨骼生長發(fā)育的障礙發(fā)生的畸形和骨折，造成終身殘廢。并且維生素D缺乏往往是繼發(fā)各種疾病的誘因。老年人骨折與維生素D缺乏有很大的關(guān)系，近年來有人報道，股骨與頸骨骨折主要是由于維生素D缺乏；骨折的患者血漿25-（OH)D3 明顯地低于同年齡未骨折的人；組織學(xué)的檢查結(jié)果也表明股骨與頸骨骨折的人往往有骨軟化癥存在。所有這些都說明為了保護兒童、婦女和老年的健康，對于維生素D缺乏病的防治工作必需予以足夠的重視。
16.2.2 病因
佝僂病和骨軟化癥有其外在原因，也有機體的內(nèi)在因素。維生素D及鈣、磷代謝異常可發(fā)生病理性維生素D缺乏。近年來，不同學(xué)者或著眼于臨床表現(xiàn)，或著眼于病因及發(fā)病機理，對維生素D缺乏病提出了分類的建議。Harrison H，E，等將維生素D缺乏病分為兩大類：①屬于D及其活性代謝物缺乏的，包括：營養(yǎng)性維生素D缺乏，維生素D吸收障礙，肝病、肝病及某些藥物所引起的維生素D缺乏和維生素D依賴性佝僂病等；②屬于效應(yīng)細胞異常的，包括：范可尼綜合征（Fanconis syndrome)、腎小管性酸中毒、遺傳性原發(fā)性低磷血癥等。Coburn,J,W.和Brautbar,N，則分為：①維生素D缺乏；②25-（OH)D；③1，25-（OH)2D 2生成不足；④其它可能與維生素D代謝有關(guān)的疾病所致的骨質(zhì)病變。關(guān)于代謝障礙發(fā)生的病理性維生素D缺乏病，將在“維生素D的臨床應(yīng)用”一節(jié)中討論，這里首先將近年來對日光照射及飲食營養(yǎng)與維生素D缺乏關(guān)系的認識，做一簡要介紹。
（1)日光照射 由于天然食物中，除少數(shù)食品外，維生素D的含量都很有限，日光紫外線照射不足，現(xiàn)在仍是世界各地發(fā)生維生素D缺乏的主要原因。日光照射與地理條件、季節(jié)和大氣環(huán)境有密切的關(guān)系，熱帶、亞熱帶常年日光充足，一般不易發(fā)生維生素D缺乏。溫帶、寒帶日照時間短，特別在多雨、多霧和大氣污染嚴重的地區(qū)更容易發(fā)生。不同季節(jié)和時刻日光照射角度的改變，人們衣服的增減，都影響紫外線的透射量。據(jù)我國大面積普查的結(jié)果：東北地區(qū)3歲以下小兒佝僂病的發(fā)病率明顯地高過華北和西北地區(qū)，長江流域的發(fā)病率低于華北和西北地區(qū)，而高于南方地區(qū)。從不同季節(jié)佝僂病病情的發(fā)展來看，也證明日光照射與維生素D缺乏的關(guān)系，我國北方，5、6月日光紫外線最強，11月到次年2月最弱，據(jù)哈爾濱市對4歲以下佝僂病兒腕關(guān)節(jié)X線照片分析的結(jié)果表明：病變激化的高峰在2～4月份，以后逐漸好轉(zhuǎn)，9～10份最輕。
血液維生素D和25-（OH)D的水平反映機體的維生素D營養(yǎng)狀況。 Stemp 和Round指出夏季日光照射對改善英國居民維生素D營養(yǎng)狀況有重要作用。在緯度大的偏北方城市，居民血漿25-（OH)D的含量夏季有明顯升高，而在緯度低的地區(qū)的季節(jié)性變化就很小。Parry等報道：食用同樣膳食的士兵自緯度51度移到26度的地區(qū)后，尿鈣排出量有明顯的增加，此增加僅發(fā)生在夏季，與日光照射和血漿25-（OH)D的水平相關(guān)。Robertson等報告不論健康人或患者，都是夏季尿鈣排出量高，冬季排出量低，血中25-（OH)D含量的減少與環(huán)境溫度降低、戶外活動減少、著衣增加有關(guān)。
皮膚生成維生素D3需要戶外日光直接的照射。由于普通的玻璃也能將大部分日光紫外線吸收，所以職業(yè)的性質(zhì)與維生素D營養(yǎng)狀況的關(guān)系是顯而易見的。室內(nèi)工作與戶外工作者血漿25-（OH)D的含量有顯著的差別。文獻報道：美國圣路易斯（St Louis)游泳場救生員的血漿25-（OH)D3 (64±9ng.ml-1 )遠高于當(dāng)?shù)氐囊话闶忻瘢?7±9ng.ml-1)，長時間得到日光照射的潛艇人員，血漿25-（OH)D3顯著減少。
據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所的調(diào)查；戶外活動少，尤其是冬季不能堅持戶外活動的兒童，佝僂病的發(fā)病率比戶外活動多者高7、8倍。北京、天津、上海等地大面積普查的結(jié)果表明，每日戶外活動不足2h的嬰幼兒佝僂病的發(fā)病率明顯地高于戶外活動多的兒童，并且這種差別在氣候寒冷的地區(qū)更顯著。
雖然有報道皮膚色素影響維生素D3的生成，黑人受試者需加大紫外線的照射劑量，才能使血中維生素D的嘗試增加，但也有報道在同樣劑量紫外線的照射下，黑人與白人血漿25-（OH)D3 同樣升高。所以皮膚色素對皮膚中膽鈣化醇生成的影響尚待進一步研究。
16-1 嬰幼兒戶外活動時間與佝僂病的關(guān)系
| 每日戶外活動時間 | 佝僂病發(fā)病率（%) | |||
| 北京 | 天津 | 上海 | 哈爾濱 | |
| 在2h以上者 | 9.60 | 13.66 | 13.37 | 27.60 |
| 在2h以下者 | 25.78 | 27.02 | 18.98 | 67.10 |
大劑量使用維生素D制劑可使人中毒，而日光紫外線照射從未發(fā)生過類似的中毒現(xiàn)象。據(jù)Holick和Clark解釋：7-脫氫膽固醇受紫外線照射時首先生成維生素D3 前體 (provitaminD3)，而后在體溫的作用下，維生素D3 前體逐漸轉(zhuǎn)化成維生素D3C 因為血漿維生素D結(jié)合蛋白對維生素D3 前體結(jié)結(jié)合力只相當(dāng)于對維生素D3 結(jié)合力的千分之一，并且在人體體溫的作用下，24h只有50%的維生素D3 前體轉(zhuǎn)化成維生素D3 ，所以長時間的日光（紫外線)照射也不會引起維生素D3中毒。
（2)食物在日光照射不足的條件下，食物維生素D的供給量與維生素D缺乏病的發(fā)生有密切的關(guān)系。
因為皮膚內(nèi)7-脫氫膽固醇在紫外線的照射下可以生成維生素D3，并且維生素D在體內(nèi)可以儲存，所以要確定每天食物維生素D的供給量標準是有困難的。以很少日光照射或無日光照射條件下，預(yù)防維生素D缺乏病的需要量作為最低需要量，每天100～200IU(2,5～5.0μg)的維生素D可以預(yù)防佝僂病的發(fā)生， 300～400IU(7.5～10μg)的維生素D可以進一步增加腸鈣的吸收，促進骨質(zhì)的生成和生長發(fā)育，但再加大劑量至800IU，則無更大的效應(yīng)。1981年，中國生理科學(xué)會第三屆全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議暨營養(yǎng)學(xué)會成立大會修訂的“每日膳食中營養(yǎng)素供給量”標準規(guī)定；兒童和成人每日的食物中應(yīng)有 400IU(10μg)維生素D。
一般天然食品中維生素D含量很少，動物性食品中的含量雖然較多，但普通膳食中的含量也難以滿足機體的需要（表16-2)。沒有充分的日光照射，喂養(yǎng)不當(dāng)，缺少富含D的食品是嬰幼兒發(fā)生佝僂病的主要原因，特別是早產(chǎn)兒、多胎兒，由于先天不足，肝功能不完善，維生素D及鈣、磷儲存量少，出生后生長又比較迅速，更容易發(fā)生維生素D缺乏病。
表16-2 一些動物性食品中維生素D的含量(IU·100g-1)
| 食品 | 含量 | 食品 | 含量 |
| 黃油 | 35 | 沙丁魚 | 1500 |
| 干酪 | 12 | 小蝦 | 150 |
| 鱈魚 | 85 | 牛奶 | 0.3～4 |
| 奶油 | 50 | 人奶 | 0～40 |
| 蛋黃(每個) | 25 | 牛肝(生) | 9～40 |
| 大比目魚 | 44 | 小牛肝(生) | 0～15 |
| 鯡魚(罐頭) | 330 | 豬肝(生) | 40 |
| 鯖魚 | 120 | 雞肝(生) | 50～65 |
| 鮭魚(罐頭) | 220～440 | 羊肝(生) | 20 |
不少調(diào)查資料說明母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒發(fā)生佝僂病較少，病情也較輕，這可能與乳汁中鈣、磷的比值有關(guān)。人乳中鈣、磷比例約為2:1，易于吸收。牛乳中鈣、磷含量雖然比較多，但比例不合適（1。2:1)，吸收較差，所以佝僂病發(fā)病率較高；1939年，Liu S.H.等報告給缺乏維生素D的乳母補充維生素D后，嬰兒的佝僂病可以好轉(zhuǎn)，這表明維生素D可以通過母乳供給嬰兒。1976年Edelstein S等報告母乳中含有與維生素D有特殊親合力的蛋白質(zhì)，其親合力大于血清結(jié)合蛋白，所以能將維生素D濃集到乳汁中供給嬰兒：1977年Lakdawala 和Widdowson報道母乳中脂溶性維生素D的含量很少(0.1～1.5μg·L-1)，而水溶性維生素D硫酸鹽的含量為10～22μg·L-1 。人乳中水溶性維生素D鹽類的存在可以解釋為什么維生素D營養(yǎng)狀況良好的乳母喂養(yǎng)的嬰兒很少發(fā)生佝僂病。
老年人的戶外活動較少，所以較青壯年時期從食物中得到更多的維生素D，但實際往往很低，動物性食品的控制及多種疾病都是導(dǎo)致老人發(fā)生維生素D缺乏的重要原因。
Evans 和Stock指出蘇格蘭大部分居民維生素D攝入量相當(dāng)?shù)停@與當(dāng)?shù)毓擒浕Y發(fā)病率高是一致的。
維生素D缺乏病的發(fā)生不僅與食物維生素D的供給量有關(guān)，與食物的鈣、磷含量、比例及其它成分也有關(guān)。維生素D的主要作用是促進腸鈣的吸收，骨質(zhì)生成。食物鈣含量豐富可以彌補輕度的維生素D不足。反之，維生素D來源之充足，也可彌補食物鈣的不足。在維生素D充實的條件下，鈣、磷攝取量較少的嬰幼兒，也不致于發(fā)生佝僂病。在維生素D缺乏的情況下，增加的鈣、磷供應(yīng)量并不能防治佝僂病，但缺少鈣、磷或蛋白質(zhì)過多即使受日光照射不少，仍易發(fā)生輕度的佝僂病，腸道pH對維生素D的吸收也有影響，酸度增加有利于維生素D的吸收，堿性環(huán)境對維生素D的吸收不利。
Arniel G.C （1975)報道在蘇格蘭的格拉斯哥(Glasgow)生活的印度、巴基斯坦移民中，佝僂病的發(fā)病率明顯地高于其他居民。在英國其它城市也觀察到類似的現(xiàn)象。Goel,K.M.等（1976)報道亞洲膳食的一個特點是谷類占的比重大，含有大量的植酸鹽，對鈣的吸收不利。但關(guān)于谷類中植酸是不是佝僂病的致病因子，現(xiàn)在還有不同意見。
關(guān)于食物中其它鹽類、維生素與維生素D缺乏病的關(guān)系也是引人注目的問題，有人報道嚴重缺鎂時常見有低血鈣，但這種低血鈣不像中由于維生素D代謝異常所引起的。JIeyTCKNNkM指出維生素A缺乏的動物骨中鈣的含量減少，而軟組織中增加。 Barnicot和 Datta指出維生素A對成骨細胞及破骨細胞的活性有影響，但其作用機理還不清楚；關(guān)于抗壞血酸與骨質(zhì)代謝的關(guān)系文獻中也有不少報道，抗壞血酸與吡哆醇對于膠原 (collagen)的形成及成熟都是重要的輔助因子，抗壞血酸與脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase)、賴氨酸羥化酶 (lysyl hydroxylase)的活性有密切的關(guān)系。維生素C缺乏時，膠原合成障礙是小兒成骨及牙齒發(fā)育不良的主要原因。Avioli,L.V，指出慢性腎功能衰竭病人往往血漿維生素A升高，由于維生素A使PTH的釋放增加，能促進骨質(zhì)的重吸收，所以這些患者應(yīng)避免使用含有維生素A的復(fù)合維生素，而補充水溶性維生素（特別是維生素C和B6)是有益的。
（3)腸道吸收障礙 近年來有報道維生素D代謝需經(jīng)腸肝循環(huán)。靜脈注射標記的25-（OH)D34h 后，有1/3進入十二指腸，其中85%被回腸重吸收，再經(jīng)腸肝循環(huán)。所以胃腸道疾病、肝病都能引起維生素D缺乏。腸道吸收不良綜合征影響維生素D及鈣的吸收是營養(yǎng)性佝僂病常見的病因。關(guān)于維生素D缺乏病的發(fā)生是由于腸道吸收障礙，還是由于有病變的腸粘膜對維生素D不能產(chǎn)生反應(yīng)，認識還不一致。
胃切除手術(shù)后的病人容易發(fā)生軟化癥，原因是：①脂肪�。虎谀c鈣吸收減少；③維生素D吸收不良；④日光照射不足。這類患者用維生素D治療，有顯著的療效。
Stamp 指出有些胃腸道病患者雖不缺乏日光照射，仍發(fā)生骨軟化癥，這可能是由于經(jīng)膽汁排出的內(nèi)源性25-（OH)D3 的重吸收不良所造成的。
肝病患者維生素D缺乏的原因可能是由于營養(yǎng)性維生素D缺乏和腸道吸收不良，也可能是由于維生素D代謝障礙，25-（OH)D3的生成減少。
維生素D缺乏病的癥狀和病理決定于維生素D的生理功能。現(xiàn)在人們知道維生素D在體內(nèi)僅是其活性代謝物的前體，當(dāng)來自食物及皮膚的維生素D經(jīng)血液進入肝臟后，在肝細胞25-羥化酶的作用下生成25-（OH)D，與血漿α球蛋白結(jié)合的25-（OH)D 是維生素D在血液中主要的存在形式，它在腎臟經(jīng)25-羥維生素D-1α羥化酶（25-（OH)D-1α-hydroxylase)系統(tǒng)的作用下生成1，25-（OH)2D后，才能有效地發(fā)揮其生物作用（圖16-1)。
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圖6－1 維生素D的代謝及其作用的靶組織示意圖
維生素D對鈣代謝的調(diào)節(jié)主要是通過對腸、腎、骨等靶組織的作用來實現(xiàn)的。在維生素D的各種代謝產(chǎn)物中，1，25-（OH)2D3的生物活性最強，在體內(nèi)，1，25-（OH)2D3、PTH和降鈣素（CT)是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的最重要的激素，在維生素鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)將血鈣異常升高或降低時，這些激素及血、尿無機磷(SPi,UPi)與腸、腎、骨等靶組織鈣周轉(zhuǎn)(turnover) 的關(guān)系用一蝶形圖（圖16-2)來表示。
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圖16－2 血清鈣的調(diào)節(jié)（據(jù)Arnaud,C.D.1978)
1，25-（OH)2D3的生成受腎臟25-（OH)D3-1α羥化酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制。.低鈣、低磷膳食,血鈣、血磷降低，PTH升高，使1α-羥化酶活性增強，1，25-（OH)2D3 的生成增加：相反，高鈣、高磷膳食、血磷升高，PTH減少，CT增加時，抑制1α-羥化酶的活性，使1，25-（OH)2D3 的生成減少。
1，25-（OH)2D3主要通過以下三個方面的作用使血清鈣、磷的含量增加：①促進腸道鈣、磷的吸收和運轉(zhuǎn)，增加鈣、磷在體內(nèi)的存留；②提高腎小管對鈣、磷離子重吸收的能力，使尿鈣、磷的排出量減少；③在PTH的參與下，促進骨鹽的吸收，動員鈣、磷釋出。
16.3.1 維生素D缺乏對腸鈣、磷吸收的影響
現(xiàn)在人們認為腸鈣吸收的調(diào)節(jié)中，維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)起著特別重要的作用。Boyle等報道，食用低鈣飲料的大鼠，主要是通過增加1，25-（OH)2D3 的生成來增進腸鈣吸收的；Malm 證明人在食物鈣的攝入量減少時，主要靠增加腸道鈣的吸收率來防止負鈣平衡的發(fā)生。關(guān)于維生素D促進腸鈣吸收的機理，人們進行了大量的研究工作，許多實驗資料證明鈣結(jié)合蛋白(CaBP)在腸鈣的主動運轉(zhuǎn)中起著載體蛋白的作用。維生素D對腸鈣吸收的影響是由于維生素D的活性代謝物有促進腸粘膜上皮細胞合成 CaBP的作用。維生素D缺乏的小雞腸粘膜組織中 CaBP消失。Bar和Wasserman用維生素D缺乏的小雞進行觀察，實驗結(jié)果表明十二指腸CaBP的含量隨使用維生素D3 的劑量增加而增加。在其它實驗中，用1，25-（OH)2D3 時也看到了類似的現(xiàn)象，其作用并較維生素D3更為明顯。維生素D缺乏的小雞注射1，25-（OH)2D3后2h， CaBP 的合成就開始增加。Parkes和Reynolds報道，用體外培養(yǎng)雞胚十二指腸的方法，在有維生素D3或VD3代謝物時，PTH對腸CaBP的生成無作用。
1，25-（OH)2D3 在腎臟生成后與血漿維生素D運載蛋白結(jié)合被運送到腸粘膜細胞漿膜面后，1，25-（OH)2D3以擴散的方式進入腸粘膜上皮細胞，與細胞質(zhì)中的的胞漿受體(cytosolreceptor)結(jié)合構(gòu)成復(fù)合體，到達胞核時，1，25-（OH)2D3再與核受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生信使核糖核酸(mRNA)，mRNA與胞漿蛋白結(jié)合，在腸粘膜上皮細胞刷狀緣生成CaBP。CaBP將到達腸粘膜的鈣離子結(jié)合運轉(zhuǎn)到細胞內(nèi)，然后由線粒體或胞漿中的囊泡將鈣離子運轉(zhuǎn)到細胞的在底膜或側(cè)膜，經(jīng)堿泵的作用，以與 Na+ 交換的方式將Ca2+排出細胞，進入血液循環(huán)。
1，25-（OH)2D3 不僅與腸粘膜 CaBP的生成有關(guān)，對腸上皮細胞其它蛋白質(zhì)的生成也有促進作用，其中包括堿性磷酸酶、Ca-ATP酶，植酸酶（phytase)等。這些酶的活性與維生素D的關(guān)系和它們在腸鈣吸收中的作用現(xiàn)在還不完全清楚。雖然不少人認為堿性磷酸酶對Ca2+進入腸粘膜細胞可能有促進作用，然而有實驗證明在服用1，25-（OH)2D3后45～48h，堿性磷酸酶活性才達到最高峰，而鈣吸收的高峰是在使用1，25-（OH)2D3后12～14h，從作用的時間來看，兩者并不協(xié)調(diào)。磷酸鹽的吸收高峰與堿性磷酸活性基本一致，所以堿性磷酸酶與腸道無機磷吸收的關(guān)系似乎更密切。
維生素D對腸粘膜上皮細胞ATP酶、植酸酶的活性也有影響。ATP酶在腸粘膜刷狀緣有促進腸鈣吸收的作用。維生素D對植酸鹽與鈣的結(jié)合有抑制作用，有利于鈣的吸收。
維生素D缺乏時，1，25-（OH)2D3 的生成減少，腸鈣吸收率下降，這是血鈣降低的一個重要原因。維生素D缺乏的兒童，冬季腸鈣的吸收率在10%左右，補充維生素D后，腸鈣吸收有明顯的升高，用動物實驗也觀察到類似的現(xiàn)象。
16.3.2 維生素D缺乏對腎臟的影響
過去對維生素D的研究側(cè)重于對腸鈣吸收及運轉(zhuǎn)的作用，近年來因佝僂病兒有低磷血癥，在治療中觀察到血磷升高，而血鈣沒有明顯的變化，從而促使人們進一步探討VD與血鈣、血磷的關(guān)系�，F(xiàn)在認為佝僂病兒有低鈣血癥時，PTH的分泌增加，腎臟1，25-（OH)2D3 的生成也增多，從而促進腸道鈣、磷吸收和骨中鈣、磷的釋出，使血清鈣、磷升高。但PTH有抑制腎小管對磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血鈣雖升高，而血磷的變化并不顯著；在有低磷血癥時，血磷的降低可以直接促進腎臟1，25-（OH)2D3的生成，而PTH的生成和釋放沒有變化，所以沒有動員骨鹽釋出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血鈣僅有輕度增加。
維生素D缺乏時，血鈣降低，刺激PTH分泌，PTH使腎小管對鈣的重吸收增加，使尿鈣排出減少，但PTH有抑制腎小管對磷的重要吸收，使尿磷增加，這是維生素D缺乏時可發(fā)生低磷血癥的一個原因。有人報道正常兒童尿磷的重吸收率為83.5%，輕度佝僂病兒43%，重度患兒為33.8%，恢復(fù)期患兒51.4%。病情重者恢復(fù)速度慢，有消化m.payment-defi.com不良或營養(yǎng)不良者更慢。
維生素D缺乏時，血磷降低影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，機體的氧化過程受抑制，代謝減慢，酸性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，可引起慢性酸中毒和酮尿癥。骨內(nèi)鈣、磷的沉積減少，檸檬酸的含量也有明顯的降低，但尿中羥丁氨酸、賴氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大腦皮層調(diào)節(jié)機能的障礙，使植物神經(jīng)機能減退，所以佝僂病兒有多汗、煩躁不安、睡眠中易驚醒等癥狀。由于皮層下代謝中樞的機能障礙，患兒有貧血，面色蒼白，肌肉無力，肝、脾腫大等現(xiàn)象，條件反射不易建立而且容易消退。肌無力(muscular weakness)是骨軟化癥患者的一個重要體征，其發(fā)生機理還不清楚，一般認為與血磷降低有關(guān)。Heimberg 等（1976)報道實驗性尿毒癥家兔的骨骼肌細胞對鈣的攝取能力下降，Matthews等（1977)報道使用1，25-（OH)2D3能使之得到糾正。認為1，25-（OH)2D3的生成減少可能與肌組織的變化有關(guān)。
16.3.3 維生素D缺乏對骨的影響
直到本世紀五十年代初，人們還僅知道維生素D是維持血中鈣、磷所必需的，有防治佝僂病及骨軟化癥的作用，但對維生素D與骨質(zhì)生成的關(guān)系了解還很少。近三十年來，有大量的資料證明維生素D直接或間接地參與骨內(nèi)進行的所有過程：骨細胞的增生、分化，基質(zhì)(matrix)的形成、成熟和鈣化，骨質(zhì)的重吸收等；維生素D對骨鈣、磷的沉積與釋放，對體液酸堿度的調(diào)節(jié)，對骨的結(jié)構(gòu)和物理性能都有直接的影響。由于機體一生中，骨質(zhì)的更新和重建從停止，所以不論對生長發(fā)育中的骨骼或已經(jīng)發(fā)育成熟的骨胳，維生素D缺乏都會產(chǎn)生深刻的影響。
Robinson 和Rosenhein （1934)報道，在體外將維生素D加于增生的軟骨細胞懸 浮液中，對其鈣化無作用。Fischmann（1937)在體外培養(yǎng)成骨組織 (osteogenic tissue) ，發(fā)現(xiàn)在正常雞血漿中，骨能鈣化：而在維生素D缺乏的雞血漿中，成骨組織只能生成類骨質(zhì)(ostcoids)和軟骨。單獨或一并加入鈣和磷酸鹽，也不能糾正維生素D缺乏的影響。Dikshit 和Patwardham（1952)取佝僂病大鼠的脛骨在加和不加維生素D的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，體外實驗證明補充維生素D對骨的鈣化不起作用，但先給動物維生素D，然后取骨組織進行體外培養(yǎng)，則有明顯的促進鈣化的效果。 Migecovsky（1957)用45Ca研究維生素D對鈣代謝的影響，發(fā)現(xiàn)不論口服或注射，維生素D都能使45Ca進入骨組織的量增加，但還不能確定骨45Ca的增加是維生素D的直接作用，還是由于血鈣進入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974)報道血清鈣含量與骨質(zhì)鈣化直接有關(guān)，維生素D對骨質(zhì)鈣化的作用是間接的。
維生素D的活性代謝物對骨的主要作用是促進骨鹽的溶解，動員鈣、磷釋出。骨組織培養(yǎng)實驗證明，1，25-（OH)2D3 的效應(yīng)比25-（OH)D3 大100倍，但維生素D卻無此作用。1，25-（OH)2D3與PTH的作用相似，能誘導(dǎo)破骨細胞的生成，并使其機能加強，靠破骨細胞內(nèi)溶酶體釋放的酶和有機酸對骨質(zhì)進行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨時需有1，25-（OH)2D3參加，而PTH缺乏時，1，25-（OH)2D3 也可以直接對骨起作用。
以維生素D3的作用效果為基數(shù)（1 .0)，對比不同維生素D3代謝物增加雞脛骨灰分含量的效應(yīng)，1，25-（OH)2D3為維生素D3R 7.5倍，25-（OH)D3 為2.0倍，1，24，25-（OH)3D3 及24，25-（OH)2D3的作用效果均小于維生素D3。
人們對維生素D與膠原關(guān)系的認識是從佝僂病骨質(zhì)的變化開始的。佝僂病的一個特征是軟骨基質(zhì)(cartilage matrix)的鈣化受阻。Canas等（1969)報道，維生素D缺乏時，不僅骨基質(zhì)鈣化困難，骨基質(zhì)的有機成分也減少，而水分增多。維生素D有促進脯氨酸摻入骨膠原的作用，但未見對皮膚膠原的生成有影響，這表明維生素D能增加佝僂病動物骨膠原的合成。為鈣鹽的沉積和新骨的形創(chuàng)造條件。Mechanic等（1972，1975)研究維生素D營養(yǎng)狀況與骨膠原不同肽鏈間共價交聯(lián)(cross-linking)的關(guān)系，指出在骨膠原的成熟過程中，必需人維生素D參加。維生素D及其代謝物缺乏時，生成更多不成熟的膠原。Gonnerman 等（1976)報道，維生素D缺乏時雞的賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高，并且在這種情況下增加食物鈣的供給量，對賴氨酰氧化酶的活性也無作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能維生素D的代謝物（1，25-（OH)2D3 等)以類固醇激素樣的作用方式直接作用于類骨質(zhì)，使與原膠原(pro-collagen)生成有關(guān)的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 報道實驗動物由于尿毒癥(uremia)引起腎病骨營養(yǎng)不良 (renal osteodystrophy) 時，其骨膠原的變化與維生素D缺乏時相似，而皮膚中的膠原無變化。慢性腎功能不全引起的骨營養(yǎng)不良，其特征是骨膠原組成成分（交聯(lián)與醛基前體)間的比例關(guān)系異常。
體內(nèi)90%以上的檸檬酸鹽儲存在骨組織中。維生素D缺乏的動物，骨內(nèi)檸檬酸鹽的含量減少。用維生素D進行治療時，組織中的檸檬酸鹽增加，尿檸檬酸鹽的排出量也增加。De Luca 等認為維生素D有促進檸檬酸鹽分解和抑制檸檬酸氧化的作用。但對于食物檸檬酸是否有抗佝僂病的效果尚待進一步研究。
維生素D有促進無機硫酸鹽進入骨基質(zhì)的作用，對骨基質(zhì)碳水化物（特別是粘多糖)的代謝也有影響。Ralalingaswami 等(1954)研究佝僂病大鼠骨骺軟骨在恢復(fù)期的組織化學(xué)變化，認為維生素D能使軟骨骺板增生區(qū)的糖原在該區(qū)鈣化前首先增多。這表明佝僂病軟骨不能鈣化可能與骨組織糖原代謝障礙有關(guān)。
正常情況下，血清鈣、磷濃度適宜（鈣、磷乘積大于40)，軟骨細胞在骨骺附近排列成行，毛細血管侵入后，軟骨基質(zhì)逐漸被吸收，由骨組織代替，進行鈣化。維生素D缺乏時，骨基質(zhì)不能鈣化，干骺端軟骨細胞無秩序地增生，類骨質(zhì)增加，所以骺板變寬、變厚、不規(guī)則且向四周膨脹，骨小梁也為不能鈣化的類骨質(zhì)包圍。軟骨的過度增生是成骨障礙的結(jié)果，是一種代償現(xiàn)象。正常情況下，軟骨組織在成骨過程中，體積縮小，而佝僂病時，骨化停滯，所以體積不縮小，相反，由于軟骨增生，體積更加大，因此，長骨的干骺端（腕踝及肋骨軟骨交界處)肥大隆起，呈現(xiàn)佝僂病特有的體征。
維生素D缺乏時，由于成骨障礙，長骨的生長停滯，骨膜肥厚，骨質(zhì)疏松。扁平骨也類似的變化。但大鼠缺少維生素D，只有在食用低磷飼料的條件下，骨質(zhì)才有類似佝僂病的變化，這表明骨質(zhì)的變化不單純是由于維生素D缺乏，可能還有其它因素的作用存在。
在六十年代以前，進行骨組織形態(tài)學(xué)檢查，骨標本首先需要經(jīng)過脫鈣處理。后來，隨著裝備和制片技術(shù)的進步，才逐漸有可能對不脫鈣的骨切片進行觀察。七十年代初，Bordier等對骨組織進行了定量的檢查，他們觀測的結(jié)果，進一步表明了維生素D缺乏時骨組織形態(tài)學(xué)的變化。
表16-3 維生素D缺乏性骨軟化癥骨的定量組織學(xué)改變
| 測定的項目 | 正常對照（28例) | 嚴重骨軟化癥（28例) |
| 骨細胞溶骨（占總骨細胞陷窩%) | 3.9±0.6 | 9.3±0.6 |
| 骨重吸收面（占骨鈣化面積%) | 12.2±4.0 | 33.8±5.6 |
| 鈣化帶（占類骨質(zhì)面積%) | 83.0±10.0 | 19.2±8.3 |
| 類骨質(zhì)面（占總骨面積%) | 14.6±6.0 | 67.6±13.7 |
| 類骨質(zhì)量（占海綿狀骨組織%) | 5.7±2.0 | 20.9±7.7 |
| 海綿狀骨組織量（占總骨體積%) | 19.3±4.0 | 27.8±3.8 |
16．4 臨床表現(xiàn)
佝僂病有骨軟化癥是維生素D缺乏在臨床特有的表現(xiàn)，二者都是由于維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙，骨失去正常鈣化能力而發(fā)生的同一種病，根據(jù)是：①維生素D對二者均有顯著療效；②發(fā)病季節(jié)均多見于冬、春季，寒冷地區(qū)發(fā)病率高；③母親患有骨軟化癥時，嬰幼兒也�；钾䞍E��；④骨質(zhì)的病理變化一致。但佝僂病發(fā)生于生長發(fā)育中的兒童，骨軟化癥發(fā)生于成年人，所以臨床一般也存在著某些差別。
16.4.1 佝僂病
佝僂病的臨床表現(xiàn)主要是神經(jīng)精神癥狀和骨胳的變化。
神經(jīng)精神癥狀常見于病的初期和極期，患兒不活潑、食欲減退、容易激動、脾氣乖張、睡眠不安、夜間常驚醒哭鬧、多汗（在頭部更明顯)，并在痙攣和手足搐搦等癥狀。
骨胳的變化與年齡、生長速率及維生素D缺乏的程度等因素有關(guān)。顱骨軟化多發(fā)生在3～9月的嬰兒。輕者前囟邊緣軟化，閉合遲（出生后18個月尚未閉合)。重者顳枕部呈乒乓球樣軟化。額骨、頂骨及枕骨，由于類骨質(zhì)增生而隆起，形成方顱，或因睡眠壓迫而變形。病兒出牙遲，有出生后十個月尚未出牙或3歲以下乳齒尚未齊者。佝僂病兒的牙齒排列和發(fā)育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，觸診可摸到鈍圓形隆起，在第6～10肋最明顯，外觀似串珠（rachitic rosary)。1歲以內(nèi)的小兒胃肋骨軟化，胸廓因受膈肌收縮而內(nèi)陷，呈現(xiàn)沿胸骨下緣水平的凹溝，稱為赫氏溝（Harrisons groove)。2歲以上病兒可見有雞胸等胸廓畸形；四肢，長骨干骺端肥大，尤以腕部明顯，橈骨、尺骨端呈鈍圓形隆起，開似手鐲（6個月到3歲的重度佝僂病兒多見)。上下肢均可因承重而彎曲變形，能爬行時可發(fā)生上肢彎曲，較大的兒童能站立行走時則發(fā)生下肢變曲，出現(xiàn)：“O”型腿或“X”型腿。檢查時取立位，兩腿靠攏，膝關(guān)節(jié)相距3cm以下者為輕度“O”形腿，3～6cm者為中度，6cm以上者為重度。“X”型腿的檢查標準與此相同，但檢查時兩膝告攏，測兩踝間的距離，脊柱受重力影響可發(fā)生側(cè)向或前后向彎曲；骨盆前后徑短，恥骨狹窄。嚴重的佝僂病兒容易發(fā)生骨折，最常見的是橈骨或腓骨骨折，也可發(fā)生于股骨、肋骨、鎖骨。此外，佝僂病也是脛骨彎曲及扁平足發(fā)生的原因。
維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙對機體的影響是全身性的。佝僂病兒一般發(fā)育不良，神情呆滯，條件反射的建立緩慢且不鞏固。能直立行走的時間也較晚。兼有營養(yǎng)不良的兒童常有毛發(fā)稀疏、枕禿、面色蒼白、貧血、肌肉及韌帶無力、腹部膨大、肝脾腫大等現(xiàn)象。由于低血鈣，6個月以下的小兒常出現(xiàn)肌痙攣或手足搐搦，更大些的兒童可有骨痛、骨變形等表現(xiàn)。由于胸廓畸形，呼吸運動受限制，病兒容易繼發(fā)肺部感染。也常見消化系統(tǒng)的功能障礙。
臨床上根據(jù)病情分型：輕型以神經(jīng)精神癥狀為主，骨骼變化不顯著；中度患兒頭部、胸部及四肢有較明顯的骨骼變形，并有輕度的全身癥狀；重型佝僂病兒骨骼變形及全身癥狀明顯。急性佝僂病的癥狀發(fā)展迅速，骨質(zhì)變化以軟化為主，多見于6個月以下的嬰兒；亞急性佝僂病癥狀的出現(xiàn)比較緩慢，骨質(zhì)變化以增生為主，多發(fā)生于年齡較大的兒童：復(fù)發(fā)性佝僂病癥狀的反復(fù)與季節(jié)、生活及喂養(yǎng)情況、其它疾病及過早停止治療等因素有關(guān)。
16.4.2 骨軟化癥
發(fā)生于骨生長發(fā)育已完全的成年人，多見于妊娠、多產(chǎn)的婦女及體弱多病的老人。最常見的癥是骨痛、肌無力和骨壓痛。重度患者脊柱有壓迫性彎曲，身材變矮，骨盆變形等現(xiàn)象，但肌痙攣及手足搐搦的發(fā)生并不多見。
發(fā)病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其發(fā)作也沒有一定的規(guī)律性，一般是在活動時加重。因為沒有顯著的體征，往往被認為是風(fēng)濕或神經(jīng)官能癥。肌無力（包括近體部位的大肌肉)是維生素D缺乏的一個重要表現(xiàn)。開始患者的感覺是上樓梯或從坐位起立時很吃力，病情加劇時，患者甚至完全不能行走。在骨痛與肌無力同時存在的情況下，患者步態(tài)特殊，被稱為“鴨步（waddling)”或“企鵝步態(tài)（penguin gait)”。
胃切除手術(shù)發(fā)生骨軟化癥的患者往往發(fā)和肌無力，當(dāng)肌無力與肌萎縮很明顯時，有時可能被誤診為原發(fā)性肌病(myopathy)。因為血清中的肌酸一般沒有變化，所以肌病一般要靠臨床診斷確定。肌電圖可以檢查肌病是否存在。肌組織活體檢查 (biopsy)�？梢姷綇浡缘募∥s，電鏡檢查，肌微纖維、肌細胞線粒體和胞漿的組分有退行性病變。
體檢時，骨軟化癥患者胸骨、肋骨、骨盆及大關(guān)節(jié)處，往往有明顯的壓痛，有的有自發(fā)性、多發(fā)性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎體的壓迫性骨折等。
對于維生素D缺乏病需要根據(jù)病史、癥狀、體征、化驗及X線檢查作出全面的診斷。
長期以來，低血鈣、低血磷和血清堿性磷酸酶活性被認為是佝僂病和骨軟化癥生化改變的典型表現(xiàn)，但這并不是絕對肯定的，據(jù)Morgan等（1970)報道，胃切除后發(fā)生骨軟化癥的患者65%有低鈣血癥，52%有低磷血癥，91%有堿性磷酸酶活性升高。骨軟化癥和低蛋白血癥同時存在時，由于蛋白結(jié)合鈣減少，血清總鈣也降低，在這種情況下，可能誤診低血鈣是由于白蛋白減少造成的。測定血 Ca2+可以識別血鈣減少的原因。
六十年代中期，血清鈣、磷乘積已被認為是診斷佝僂病或骨軟化癥的一個有用的指標，對判斷骨軟化癥患者骨變化也是重要的，但后來有報道(Paterson,C.R.1974)鈣、磷溶解度乘積在骨軟化癥患者與正常人之間有部分地重疊，所以在鈣、磷乘積正常的情況下，也能發(fā)生骨軟化癥。
維生素D缺乏時，低血鈣可導(dǎo)致甲狀旁腺機能增強，血清中PTH含量升高，Arnaud 等（1975)測定半歲至3歲半的佝僂病兒童血液PTH、無機磷、25-（OH)D及血鈣等生化指標的結(jié)果見圖16-3。這些兒童的病情按Fraser等的標準分為三期：Ⅰ期，特點是血鈣降低，血清PTH升高，血磷正�；蛴休p度的下降。25-（OH)D的水平約降低到正常值的一半；Ⅱ期，血清25-（OH)D繼續(xù)有輕度下降或無明顯變化，而血清鈣恢復(fù)到正常水平，PTH略低于Ⅰ期，有明顯的血磷降低，骨胳的損害增加：Ⅲ期，有明顯的佝僂病癥狀，血清PTH進一步升高，低血鈣較Ⅰ期更顯著，并有低磷血癥。圖中曲線表明PTH的升高與血鈣的降低相呼應(yīng)，反映維生素D缺乏與繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進間的聯(lián)系，低血磷癥也是甲狀旁腺機能亢進，尿磷酸鹽排出量增加的結(jié)果，并證明骨質(zhì)的變化與血磷的降低有一致的關(guān)系。
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圖16-3 不同程度的佝僂病兒童的血液生化改變
（Mrnaud,S.S.et al,1975)
Paunier L，介紹了另一種與此類似的佝僂病分期標準：
Ⅰ期；維生素D缺乏的幼兒出現(xiàn)低鈣血癥，由于血鈣降低可發(fā)生痙攣和手足搐搦，但骨骼的變化不明顯；
Ⅱ期：由于低血鈣引起甲狀旁腺機能亢進，血鈣恢復(fù)而血磷降低，血清堿性磷酸酶活性升高，骨骼有佝僂病變化；
Ⅲ期：體內(nèi)鈣儲存量減少，骨鹽減少，出現(xiàn)明顯的佝僂病癥狀，甲狀旁腺機能亢進，同時有低血鈣和低血磷。
表16-4 佝僂病的分期及臨床、生化和X線所見
| 分期 | 血清 | 臨床表現(xiàn) | X線征候 | ||
| 鈣 | 磷 | 堿性磷酸酶 | |||
| Ⅰ | 降低 | 正�；蚪档� | 略升高 | 痙攣和手足搐搦 | 無 |
| Ⅱ | 正常 | 正常后降低 | 升高 | 輕度佝僂病 | 有 |
| Ⅲ | 降低 | 降低 | 明顯升高 | 明顯的佝僂病和低血鈣 | 明顯 |
應(yīng)當(dāng)指出：不管X線的檢查結(jié)果如何，根據(jù)血清鈣、磷和堿性磷酸酶的變化來診斷維生素D缺乏病，一般來講是可靠的，但這些指標并不是維生素D缺乏的特異性指標，特別是堿性磷酸酶活性受多種因素的影響。例如；除佝僂病外，堿性磷酸酶活性升高也可見于甲狀旁腺機能亢進。 Pager 病等其它疾病。相比，營養(yǎng)不良的兒童缺乏維生素D，血清堿性磷酸酶的升高可能并不顯著。
25-（OH)D3是維生素D3在血液中主要的存在形式，成年人血漿25 -（OH)D3的正常值為25 ～40 ng·ml-1，而1，25 -（OH)2D 3 只有30 ～40 pg·ml-1。維生素D缺乏時，血漿25 -（OH)-D3 減少，用維生素D治療時，25 -（OH)D3 升高，所以血漿25 -（OH)D3 的水平可以反映維生素D的營養(yǎng)狀況。但維生素D的營養(yǎng)狀況與骨質(zhì)的變化并不是完全平行的，血漿25 -（OH)-D3 含量偏低的人，不見得都有維生素D缺乏的骨質(zhì)變化。
腎小管對無機磷的重吸收減少，尿磷酸鹽排出量增加，發(fā)生低磷血癥，是維生素D缺乏時常見的現(xiàn)象。低鈣尿癥（hypocalceuria)可能與血鈣低有關(guān)。靜脈輸入鈣溶液時，鈣的存留量明顯增加，這種方法可用于維生素D缺乏性佝僂病的診斷。
維生素D缺乏病患者尿氨基酸、羥脯氨酸的排出增加，用維生素D治療時，可使排出量減少。尿氧基酸和羥脯氨酸排出量增加，可能與甲狀旁腺的功能亢進有關(guān)。PTH使破骨細胞的活性增強，抑制成骨細胞的作用，使骨膠原的分解增加，合成減少，所以尿羥脯氨酸的排出量增加。
用放射性同位素標記的焦磷酸鹽進行骨掃描，可以檢測骨組織代謝的變化。多種代謝性骨病的骨組織對焦磷酸鹽的攝取量增加。焦磷酸的攝取量與膠原代謝有關(guān)。
X線檢查對佝僂病的早期診斷意義不大，但對極期和恢復(fù)期病例能判斷骨質(zhì)變化的情況，極期佝僂病患者骨骺臨時鈣化帶增寬、模糊，干骺端呈絨毛狀。隨著病情的發(fā)展，臨時鈣化帶消失，干骺端呈毛刷狀、變寬，骨皮質(zhì)變薄，成骨中心模糊不清，并且出現(xiàn)時間晚。嚴重干骺端呈杯口形凹陷，骨質(zhì)脫鈣，可有畸形或骨折�；謴�(fù)期干骺端的密度增加，骨皮質(zhì)加厚。病變反復(fù)發(fā)生者可見有多層生長障礙線存在，長骨的這些變化在尺骨骺端出現(xiàn)最早，消失也最晚。有肋骨串珠的佝僂病兒童，X線檢查，有肋骨與肋軟骨交界處可以看到模糊增大的陰影。脊柱椎體的周圍有脫鈣現(xiàn)象，椎體變扁，椎間隙寬大，椎體前緣可見壓迫性狹窄�；謴�(fù)期椎體邊緣的密度增加。
因為X線檢查發(fā)現(xiàn)在有些兒童臨床觀察雖然完全正常，但確曾患過佝僂病，也有臨床癥狀X線檢查無異常發(fā)現(xiàn)的，所以X線檢查與臨床、化驗相結(jié)合，對于判斷佝僂病的發(fā)病情況是必要的。
骨軟化癥X線檢查最常見的現(xiàn)象是骨質(zhì)疏松、畸形和骨折。Nordin,C(1979)指出骨軟化癥的特點是骨鹽減少，而骨組織并未減少，而老年性骨質(zhì)疏松的骨鹽含量正常，骨組織減少。骨質(zhì)疏松(osteoporosis)的病因還不清楚，可能與雌激素減少、缺鈣、運動功能減退(hypo-kinesia)等因素有關(guān)，但不是維生素D缺乏引起的，但骨質(zhì)軟化與骨質(zhì)疏松可以同時存在。
骨軟化癥骨密度下降，骨皮質(zhì)變薄，患者往往有假性骨折、部分骨折或完全骨折，而無移位的骨折多見于骨盆、股骨中下段、尺骨、橈骨等處，如無有效的治療，往往很難愈合。X線圖象也看不到進展。
約有1/3的骨軟化癥患者X線檢查時，可以見到骨膜下侵蝕(erosions)及指骨紋理增加現(xiàn)象。
應(yīng)當(dāng)指出：骨軟化癥患者的X線圖象也可能完全正常，沒有假性骨折也不能排險維生素D缺乏的診斷。
19 77 年黑龍江全國佝僂病防治科研協(xié)作組制訂
19 80 年黑龍江全國佝僂病防治科研協(xié)作組修改
一、全國診斷標準
1．佝僂病激期以骨骼改變程度分：
①輕度（Ⅰ0)：有輕度顱骨軟化、方顱、“串珠”等骨骼改變；
②中度（Ⅱ0)：有中等程度骨骼改變，如有典型的“佝僂病串珠”和“手鐲”、肋軟溝、雞胸�？捎休p度顴度下肢畸形，前囟閉合遲，出牙晚等；
③重度（Ⅲ0)；有嚴重的骨骼畸形，如雞胸、下肢重度畸形和脊柱彎曲等。
2．按佝僂病的活動程度分：
①初期：有多汗、夜驚、煩躁不安等神經(jīng)精神癥狀，血液生化指標變化不大，血鈣稍低或正常，血磷正常或稍下降，堿性磷酸酶正常或稍升高。X線檢查無異�；蚩梢婇L骨臨時鈣化帶稍模糊。
② 激期：多汗、夜驚、煩躁不安等神經(jīng)精神癥狀明顯�？捎羞\動功能障礙等臨床表現(xiàn)。血清鈣、磷下降（磷比鈣更明顯)。堿性磷酸酶活性繼續(xù)升高。X線檢查可見長骨骺端臨時鈣化帶消失，骨骺軟骨加寬，干骺端呈毛刷狀、杯口狀改變。
③恢復(fù)期：上述臨床癥狀及體癥減輕或趨向消失，血清鈣、磷逐漸回升，堿性磷酸酶逐漸降低，恢復(fù)正常。X線檢查可見長骨骺端臨時鈣化帶重新出現(xiàn)及骨質(zhì)恢復(fù)的其分表現(xiàn)。
后遺癥；原有佝僂病已治愈，臨床癥狀消失，血液生化指標正常，X線所見正�；蛄粲信R床時鈣化帶增厚等（不屬于活動性佝僂病范圍)，但仍有不同程度的骨胳畸形或有運動功能障礙。
治愈標準：神經(jīng)精神病癥狀消失，顱骨軟化消失，“串珠”、“手鐲”、由鈍圓變銳，方顱、雞胸、下肢彎曲等癥狀顯著減輕，血液生化及X線圖象恢復(fù)正常，或僅有臨時鈣化帶增寬。
二、簡易診斷標準（供一般防治用，適用于沒有X線及生化檢驗的基層單位)
應(yīng)注意病史詢問，如早產(chǎn)、出生體重、居住條件、營養(yǎng)及日照時間等。
1．初期：病史中有可能發(fā)生佝僂病的條件，有多汗、夜驚、煩躁不安等臨床表現(xiàn)及輕度骨骼改變等。
2．激期：有明顯的多汗、夜驚、煩躁不安等臨床癥狀，有典型的“串珠”、“手鐲”、運動功能障礙等臨床體征。重者可伴有貧血、腹大、肝大等。
3．恢復(fù)期；上述癥狀及體征減輕、好轉(zhuǎn)或接近消失。
后遺傳；僅留有不同程度的骨骼畸形。
治愈標準：神經(jīng)精神癥狀消失1～3個月。顱骨軟化消失，“串珠”及“手鐲”由鈍圓變銳，方顱、雞胸、下肢彎曲等體征顯著減輕。
三、關(guān)于先天性佝僂病診斷的參考意見。
1．骨骼改變的特征：可出現(xiàn)顱骨軟化（需與生理性、非營養(yǎng)性的顱骨軟化鑒別)、“串珠”、“手鐲”、漏斗胸、雞胸等。
2．X線圖象特征；干骺端模糊，骨骺軟骨加寬，干骺端凹陷或呈杯狀。有骨質(zhì)疏松現(xiàn)象，臨時鈣化帶模糊不清。
3．孕婦情況：妊娠后期多有缺鈣現(xiàn)象，如牙齒松動、下肢麻木酸痛感，腓腸肌痙攣，血清鈣、磷乘積偏低等。
4．血液生化改變：由于新生兒期，特別是一周內(nèi)的新生兒血液生化指標不穩(wěn)定，變化大，按血液生化指標診斷新生兒佝僂病的問題尚待進一步研究。
在許多地區(qū)，營養(yǎng)性維生素D缺乏病現(xiàn)在還是影響兒童、婦女和老年人健康的一個社會性問題，做好其防治工作是衛(wèi)生保健工作者的一項重要任務(wù)。因為氣候環(huán)境、社會經(jīng)濟條件、飲食營養(yǎng)、生活習(xí)慣及其它疾病等因素均與維生素D缺乏病的發(fā)生有關(guān)，所以需要根據(jù)實際情況制訂和采取相應(yīng)的綜合性防治措施。
16.6.1 預(yù)防措施
（1)調(diào)查發(fā)病情況，分析病因，制定防治方案。
（2)建立和建全衛(wèi)生保健組織，對容易發(fā)病的嬰幼兒、孕婦、乳母和體弱多病的老年人，以及由于職業(yè)性因素限制接受日光照射不足的人，需要重點照顧，做好系統(tǒng)的管理工作。預(yù)防工作需及早開始。為了預(yù)防小兒佝僂病的發(fā)生，從新生兒時期就應(yīng)開始定期家訪和體驗。要普及育兒及防治佝僂病的知識，進行預(yù)防性的補充維生素D，把防病知道交給群眾，使群眾都了解維生素D缺乏病的病因、表現(xiàn)及危害，依靠群眾自己起來向疾病斗爭，是做好防病工作的基礎(chǔ)。
（3)鼓勵戶外活動，使機體得到充分的日光照射，這是預(yù)防佝僂病和骨軟化癥最簡便有效的方法。戶外活動的關(guān)鍵在于早期開始和堅持經(jīng)常。戶外活動不僅可增加皮膚中維生素D3的生成，而且能使人保持良好的精神狀態(tài)，促進新陳代謝，減少疾病。多種疾病能導(dǎo)致和促進維生素D缺乏病的發(fā)生。
（4)補充維生素D，由于一般食物中的維生素D含量很少，對嬰幼兒來講，有缺少日光照射的條件下，單靠天然食品更難滿足機體的需要，所以補允維生素D是很必要的。補充的方法：
①使用維生素D強化的牛奶（含量為400～500IU·L-1)，一般均能防止佝僂病的發(fā)生，但采取這種措施需注意避免攝入維生素D過多，在使用維生素D強化牛奶以外的食品時，更應(yīng)特別謹慎。
②小兒出生后1～2星期，直到2歲，在其食用的牛奶中每天滴加400～1000IU維生素D滴劑,這種方法也是可行的.雖然維生素D滴劑可能吸收較差,但這種添加劑量仍是有效的預(yù)防劑量不宜過大.只有在醫(yī)師指導(dǎo)下才可使用大劑量維生素D制劑,并應(yīng)注意血鈣和尿鈣的變化.
③ 間斷補充大劑量維生素D：從新生兒出生后半個月開始，南方地區(qū)每月補充維生素D糖丸1粒（含50000IU)，北方地區(qū)每月2粒。半歲以上的兒童，夏季可停止使用：對北方地區(qū)1歲以內(nèi)的兒童，也可以在冬春季分2次口服或注射維生素D280萬國際單位（或維生素D3600000IU)，南方兒童可一次使用維生素D240萬國際單位（或維生素D3300000IU)。對1～3歲兒童的使用劑量應(yīng)較1歲以內(nèi)兒童減半。
（5)注意飲食營養(yǎng)
①選用富含維生素D及鈣含量高的食物對嬰兒來講，母乳是最適宜的天然食品，喂養(yǎng)方法簡便、衛(wèi)生、營養(yǎng)成分適合幼兒的消化能力和需要。母乳不足時，應(yīng)選用配方合理的代乳食品。
②及時添加輔食隨著小兒的生長，應(yīng)根據(jù)其消化吸收能力和生理需要添加輔食 ，補充機體需要的營養(yǎng)。輔食的添加應(yīng)由少到多，逐步增加。
（6)先天性佝僂病的預(yù)防足月兒需要的鈣，其中80%是在妊娠后3個月從母體得到的。在此期間，胎兒每公斤重每天需自母體獲得100～150mg 鈣，所以做好圍產(chǎn)期保健工作，使孕婦夠的維生素D、鈣、磷等營養(yǎng)，既可補充母體的需要，又能保護胎兒。對預(yù)防先天性佝僂病，這在北方地區(qū)寒冷季節(jié)尤為重要。妊娠后期出現(xiàn)低鈣癥狀的孕婦，應(yīng)視為預(yù)防工作的重點對象。孕婦、乳母每日服用維生素D1000～2000IU，鈣1～2g，有良好的預(yù)防效果。
16.6.2 治療
充分利用日光紫外線和選用維生素D豐富的食品，對佝僂病及骨軟化癥都有積極的作用，但治療維生素D缺乏病最主要的還是使用維生素D制劑。
（1)普通療法 根據(jù)病情輕重每日服用5000～10000IU維生素D，4～6星期后改用預(yù)防劑量，每日1000IU。
（2)突擊療法肌肉注射維生素D2，隔3天注射一次，I度佝僂病注意2次，Ⅱ度者3次，Ⅲ度者4次或5次。每次400000IU；使用維生素D3JF ，Ⅰ度者注射一次，Ⅱ度者每星期注射一次，連續(xù)2星期，Ⅲ度者每星期注射一次，連續(xù)3星期。每次注射維生素D3600000IU。
進行突擊治療后，為鞏固療效，Ⅱ度及Ⅲ度患者可每月服用維生素D2100000IU，連續(xù)服用2～4個月。南方地區(qū)日光照射時間長，佝僂病一般較輕，應(yīng)適當(dāng)減少治療劑量。
突擊療法見效快，但療程并不縮短，也不能完全防止復(fù)發(fā)，并且可能發(fā)生高鈣血癥和高磷血癥。對于下肢骨骼畸形嚴重的佝僂病兒不適宜，因骨組織過早的鈣化，可使骨畸形遺留下來，失去自然逐漸校正的機會。雖然突擊療法在這些局限性，但由于這種療法簡便易行，所以被廣泛采用。
江西醫(yī)學(xué)院采用肌肉注射維生素D3突擊療法，每星期一次，300000IU，Ⅰ度佝僂病治療1星期，Ⅱ度者2星期，Ⅲ度者3星期。治療期間，每日口服鈣片2g，療效明顯，骨質(zhì)修復(fù)現(xiàn)象最可出現(xiàn)于肌肉注射后2星期，未見有中毒反應(yīng)。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院兒科研究所用口服維生素D2突擊療法，首次突擊劑量：Ⅰ度佝僂病用300000IU，Ⅱ度者用600000IU，以后每隔一個月口服維生素D2100000IU，連服3次。在治療期內(nèi)，每日補充鈣片3～6g，療效也很好。
（3)捏積療法 鑒于營養(yǎng)不良、胃腸道及呼吸道疾病往往與維生素D缺乏的發(fā)生相互影響，中醫(yī)捏積療法對營養(yǎng)不良有顯著的療效。翁禮桐等曾對佳木斯市某托兒所3歲以下的佝僂病兒童進行治療觀察，接受治療兒童按年齡、營養(yǎng)狀況及佝僂病的輕重分為四組，每組80～150人：①捏積治療組，每天捏積一次，6天為一療程，每月進行一個療程的治療；②維生素D2治療組，口服治療組D2 600000IU，分2次服用，間隔1星期。3個月后再口服100000IU維生素D2 ；③綜合治療組，同上方法在捏積治療的同時服用維生素D2 ；④對照組，不給予任何治療。晴天時，所有1歲半以上兒童每日有1h的戶外活動。治療結(jié)果表明；從臨床癥狀、血液生化和X線檢查結(jié)果看，捏積治療與維生素D2 治療的效果相似，綜合治療的效果最好。腕部X線檢查結(jié)果說明，治療4個月后，綜合治療組的治愈率為80%。維生素D2 組和捏積組分雖為58%和53%，對照組雖然也有47%的自然治愈，而惡化者卻有26%。此結(jié)果與臨床檢查及血清鈣、磷的測定結(jié)果基本相符�，F(xiàn)在捏積法對營養(yǎng)不良及佝僂病防治作用的機理還不清楚。翁禮桐等認為可能與捏積對副交感神經(jīng)功能的影響有關(guān)。
近年來隨著人們對維生素D代謝及其生物效應(yīng)的了解，病理性維生素D缺乏的問題引起了人們廣泛的重視。病理性維生素D缺乏病的發(fā)生，主要是由于機體內(nèi)在原因，維生素D的代謝不能正常進行，25-（OH)D、1，25-（OH)2D等活性代謝物的生成減少。所以，在食物維生素D能滿足正常生理需要的情況下，也可以發(fā)生維生素D缺乏的癥狀。并有這種維生素D缺乏病需要使用大劑量的維生素D或使用活性維生素D代謝才能治療�，F(xiàn)將臨床方面可能與維生素D代謝障礙有關(guān)的一些疾病簡介于下。
16.7.1 肝病
食物脂肪中維生素D的吸收有賴于膽汁的分泌，并且肝臟是維生素D代謝生成25-（OH)D的主要器官，所以肝病患者往往有維生素D缺乏和維生素D缺乏和維生素D代謝障礙。肝病患者食欲降低，厭食油脂多的食物，接受日光照射少，脂肪吸收能力差，營養(yǎng)不良，這些都是導(dǎo)致維生素D缺乏的原因；肝炎和肝硬化病人維生素D代謝障礙的表現(xiàn)是：血漿25-（OH)D3 含量降低，腸鈣吸收減少，可以發(fā)生低血鈣、佝僂病或骨軟化癥，骨質(zhì)疏松也很常見。用維生素D治療效果不顯著，用25-（OH)D3（60μg·d-1)治療，有顯著的效果。但也有人（Long,R.G.等1976)報道，肝硬化患者接受紫外線照射或肌肉注射維生素D3（2.5mg·d-1),能使血漿25-（OH)D3升高,這表明肝病患者維生素D缺乏比維生素D代謝障礙的存在更值得重視。
膽汁性肝硬變(biliary cirrhosis)的患者的骨病發(fā)生率高，這可能與25-（OH)D3需通過膽汗的正常分泌與進行腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)有關(guān)。對于維生素D是否能使膽汁性肝硬變患者血漿中25-（OH)D3 升高，人們的認識還不一致。但用25-（OH)D3治療能使血漿25-（OH)D3 升高，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，這是可以肯定的。
Krawitt等（1975)用實驗動物的小腸進行離體實驗，結(jié)果表明：酒精能降低腸鈣的吸收，而且使用1，25-（OH)2D3 治療也不能糾正。這說明酒精對腸鈣的運轉(zhuǎn)有直接的影響；Dalen和Lanke（1976)報道：慢性酒精中毒的人，骨鹽的喪失率大于健康人。臨床上還注意到慢性灑精中毒的人往往有維生素D缺乏，血中維生素D活性代謝物減少，容易發(fā)生骨軟化癥和骨折。
16.7.2 抗驚厥藥物治療導(dǎo)致的骨質(zhì)變化
雖然臨床使用苯巴比妥藥物已有多年，但直到六十年代后期，人們才注意到長期服用這類藥物，能使血清堿性磷酸酶升高，血漿25-（OH)D3 減少，血鈣降低，并發(fā)生佝僂病或骨軟化癥。Crosley等（1975)報道，服用苯巴比妥類藥物的兒童，有42%的血清堿性磷酸酶升高，血清鈣、磷異常的很少。X線檢查有佝僂病表現(xiàn)的占8%； Mosekilde和Melsen（1976)對60名接受抗厥藥物治療的患者檢查：7%有低血鈣，42%有堿性磷酸酶活性升高，53%有類骨質(zhì)增生，69%有破骨吸收面擴大，75%有骨細胞周圍空腔擴大。骨組織的這些變化與有繼發(fā)性甲狀腺機能亢進的骨軟化癥相似；Bouillon等（1975)報道，用苯巴比妥類藥物治療的患者，有25%血清PTH升高，血清鈣只有輕度下降。
現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認為苯巴比妥類藥物能激活肝細胞微粒體混合氧化酶系統(tǒng)(hepatic microlomal mixed-oxidaseenzyme system)的活性，使類固醇類激素的降解加快。維生素D活性代謝的迅速破壞，可能是血鈣降低、甲狀旁腺機能亢進和骨質(zhì)變化的原因。但也有報告，用抗驚厥藥物治療的兒童血中1，25-（OH)2D3 正常，甚至升高。所以還不能排除苯巴比妥類藥物使腸粘膜對1，25-（OH)2D3 的反應(yīng)降低、腸鈣吸收減少，而引起上述種種變化有可能。
HarrisonH.E.（1975)指出，聯(lián)合或單獨使用抗驚厥藥物時，用藥劑量、療程長短、甲狀旁腺機能狀況、個體敏感性及維生素D營養(yǎng)狀況等因素m.payment-defi.com/wszg/均對血漿25-（OH)D3含量有影響。為安全計，長期治療的患者，最好每星期補充維生素D33000IU。也有人建議，成年人接受苯巴經(jīng)妥英鈉聯(lián)合治療時，每星期補充5000IU維生素D3，兒童每星期補充10000IU。
長期接受抗驚厥藥物治療的患者，預(yù)防維生素D缺乏病的發(fā)生是十分必要的，因為低血鈣能使神經(jīng)元的興奮性增加，癲癇更容易發(fā)作，有骨軟化癥的患者在癲癇發(fā)作時，最容易發(fā)生骨折。
有報道其他能激活肝細胞微粒體本科活性的藥物，如導(dǎo)眠能(doriden)，也能導(dǎo)致骨軟化癥發(fā)生。同時使用抗驚厥藥物和乙酰唑胺(acetazolamide)治療時，更容易發(fā)生骨軟化癥和甲狀旁腺機能亢進。
16.7.3 維生素D依賴性佝僂病(Vitamin D dependency rickets)
發(fā)生于1歲以內(nèi)的兒童，病因是腎臟25-（OH)D-1α-羥化酶有隱性遺傳缺陷，血中1，25-（OH)2D3 的含量很低，患者有低鈣血癥、低磷血癥、尿氨基酸排出量增加，骨和肝臟堿性磷酸同工酶升高，骨質(zhì)有嚴重的佝僂病表現(xiàn)，包括生長遲緩和牙齒釉質(zhì)發(fā)育不良，但血中25-（OH)D3含量并不低。這種病與低磷血癥佝僂病(hypophosphatemic) 的不同點是有低鈣血癥存在，與營養(yǎng)性佝僂病(nutritional rickets)有不同在于用一般劑量的維生素D或25-（OH)D治療效果不大。因為病兒的維生素D攝入量及接受的日光照射并不低于正常兒童，所以這種病又被稱為假性維生素D缺乏性佝僂病 (pseudovitaminD deficicncy ricdets)。Fraser等(1973)報告：用生理劑量的1，25-（OH)2D3（每天1.0μg)或1α-（OH)D3 治療,效果顯著,而用25-（OH)D3 每天需0.4～0.7mg,用維生素D每天需1.25～2.5mg.Baler ,M.G.(1976)報道，維生素D3、25-（OH)D3 T 1，25-（OH)2D3 對維生素D依賴性佝僂病的治療效率比為1700:500:1。因為超常量的維生素D及25-（OH)D對本病也有一定的療效，所以腎臟1，25-（OH)2D3生成障礙的病因?qū)W說尚待進一步研究。
也有些病兒血中維生素D3 活性代謝物的含量并不低，推測癥狀的發(fā)生可能與腸、腎、骨等靶細胞中維生素D受體的異常有關(guān)。
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16-4 不同人血漿1，25 -（OH)2-D3 的測定結(jié)果
（a)58例腎功能正常人 （b)50例慢性腎功能衰竭者
（c)8例腎切除者 （d)5例多囊腎
引自Coburn and Braulbar(1980)
16.7.4 腎病
腎臟是機體產(chǎn)生1，25-（OH)2D3 的唯一場所，腎功能不全時，25-（OH)D3 轉(zhuǎn)化1，25-（OH)2D3 的數(shù)量減少，腸鈣吸收率低，可以導(dǎo)致腎性骨病的發(fā)生。正常人和腎病患者血漿1，25-（OH)2D3 的測定結(jié)果見圖16-4。
腎功能不全時，由于1，25-（OH)2D3 生成減少，腸鈣吸收不良，血鈣降低，可導(dǎo)致甲狀旁腺機能亢進和骨軟化癥發(fā)生。有報道，慢性腎功能衰竭的成年患者50～80%有不同程度的骨病變；Balsyn 等分析149例慢性腎功能衰竭的兒童，發(fā)生嚴重腎性骨營養(yǎng)不良者41例，其中繼發(fā)于慢性腎小球疾病者21例，繼發(fā)于不同類型腎小管疾病者20例。另外，由于腎病腎小球?qū)α姿猁}的濾過率下降，可使血磷濃度升高。當(dāng)血磷濃度增加而還不能為PTH所阻止時，高磷血癥可使1, 1，25-（OH)2D3 的生成進一步受到抑制，更加重1，1，25-（OH)2D3 的不足。
應(yīng)當(dāng)指出，并非所有的慢性腎病患者都有相同的維生素D代謝障礙。根據(jù)慢性腎功能衰竭患者腸鈣吸收測定的結(jié)果，表明與正常值范圍有相當(dāng)?shù)慕徊�。即使是腎切除的人，骨組織活體檢查也可以沒有骨軟化癥現(xiàn)象。曾有人指出，只有尿毒癥的人才有骨軟化癥。
治療：一般治療劑量的維生素D無效，但大劑量維生素D（100000～300000IU·d-1)能使鈣吸收增加。慢性腎功能衰竭并有營養(yǎng)不良的患者，每日口服0.35～2.7μg1, 1，25-（OH)2D3 ,4～8天,可見腸鈣吸收增加,但血鈣、血磷無顯著變化。延長治療58～150天，堿性磷酸酶降低，甲狀旁腺機能和骨質(zhì)變化好轉(zhuǎn)。口服1α-（OH)D3，每天1～2μg（或每kg體重0.1～0.2μ g)，病情也可以逐步好轉(zhuǎn)。然而也有些長期治療的患者，雖然血鈣能恢復(fù)正常水平，骨軟化癥的骨質(zhì)變化并不能治愈，這表明尿毒病可能還有其它未知因素影響骨質(zhì)的礦化。在使用抗驚厥藥物治療時，更容易發(fā)生腎性骨軟化癥。
16.7.5 多發(fā)性腎近曲細管功能不全 (Fanconis syndrome)
特征是多發(fā)性腎近曲細管機能障礙，血漿1，25-（OH)2D3 含量降低，腎曲細管對氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、重碳酸鹽等的重吸收能力下降。臨床上可見于鎘、鉛等重金屬中毒、糖原病、胱氨酸尿癥、酪氨酸尿癥及某些有毒的有機化合物（如四環(huán)素族)引起的自發(fā)性退行性病變等情況下。低磷血癥是患者突出的表現(xiàn)，也是骨病變的主要原因�；颊咭话阌胸䞍E病或骨軟化癥的骨質(zhì)變化。然而用維生素D治療，在血磷無明顯變化的情況下，骨質(zhì)病變也能好轉(zhuǎn)。
Brewer等（1977)順丁烯二酸 (maleic acid)損害腎曲細管，能產(chǎn)生類似 Fanconi 綜合征的現(xiàn)象。給大鼠順丁烯二酸，則1，25-（OH)2D3的生成明顯減少。用缺維生素D的雞腎臟進行體外實驗，證明順丁烯二酸對25-（OH)D3轉(zhuǎn)化為1，25（OH)2D3 有抑制作用。由于順丁烯二酸損傷腎臟細胞線粒體的氧化機能，所以他們認為Fanconi綜合征可能是25-（OH)D-1α-羥化酶系統(tǒng)受到損傷的結(jié)果。
治療：以治療原發(fā)性疾病為主，用大劑量VD（25000～50000IU·d-1·)可以使糖尿、氨基酸尿和低磷血癥得到糾正。
16.7.6 糖尿病
用四氧嘧啶(alloxan)或鏈脲霉素 (streptozotocin)使大鼠發(fā)生糖尿病時，可以看到腸鈣吸收減少，腸鈣結(jié)合蛋白也少，但血中25-（OH)D3 和PTH的含量并未降低。在這種情況下用維生素D3 或25-（OH)D3 治療，效果不明顯，而用胰島素，1，25-（OH)2D3或1α-（OH)D3治療，都能使腸鈣吸收恢復(fù)正常。這說明實驗性糖尿病動物的腸鈣吸收障礙，是由于1，25-（OH)2D3生成障礙所致，但這類動物實驗的結(jié)果對人的意義還不清楚。有人報道，糖尿病患者骨密度降低，有骨質(zhì)疏松，骨折的發(fā)生率高于同年齡的對照。是否糖尿病患者有維生素D代謝障礙，并與骨質(zhì)變化有關(guān)，還有待進一步研究。Haussler等（1977)認為1，25-（OH)2D3 生成障礙是糖尿病患者骨質(zhì)喪失的原因。
16.7.7 遺傳性原發(fā)低磷血癥（抗維生素D性佝僂病，vitaminDresistant rickets)
多為伴X染色體遺傳，但也可為常染色體顯性或隱性遺傳，也有散發(fā)病例，無家族史者，其臨床特征是出生后早期就有尿磷增加，血磷降低，佝僂病癥狀和體征一般在一周歲后出現(xiàn)，病兒生長發(fā)育停滯。骨骼畸形首先出現(xiàn)在下肢。血清鈣一般正常，PTH正�；蚵杂猩�，使用正常劑量，甚至大劑量維生素D或活性維生素D代謝物及紫外線照射，對于低磷血癥均無療效。
有人認為腸鈣吸收降低，繼發(fā)甲狀腺機能亢進，尿磷增加，所以血磷降低。但切除甲狀旁腺，并不能使腎小管對磷酸鹽的重吸收增加，這表明血磷的減少與PTH的升高無關(guān)�；颊哐獫{25-（OH)D3 和1，25-（OH)2D3 的含量正常，用25-（OH)D3治療無效，用1，25-（OH)2D3 （2.7μg·d-1)治療，雖然使腸鈣吸收和尿鈣排出增加，但仍不能使尿磷酸鹽減少和血磷升高。補充磷酸鹽對患者有明顯的療效。這表明這種低磷血癥不像是維生素D代謝障礙引起的。Short等（1973，1976)指出，抗維生素D佝僂病患者血磷的降低，是由于腎小管對PTH的敏感性增加，腎小管對磷酸鹽的重吸收減少、腸道磷酸鹽的吸收也有障礙。雖然如此，靜脈輸入鈣或使用1，25-（OH)2D3
仍可暫時地使腎小管對磷酸鹽的重吸收增加，原因是血鈣的升高能抑制長期使用高磷酸鹽治療繼發(fā)的甲狀旁腺機能亢進，并且腎小管雖有磷酸鹽重吸收障礙，部分腎小管調(diào)節(jié)無機磷代謝的功能仍能受血鈣的影響，所以血鈣升高，高磷也有上升。
治療：大劑量維生素D或25-（OH)D3 對佝僂病征象有治療效果，但對低磷血癥及生長發(fā)育停滯無效；靜脈注射1，25-（OH)2D3，每次1μg，對腎小管磷酸鹽的重吸收有暫時性的改善作用，但口服無效。
口服磷酸鹽使血磷升高到4mg% 以上時，本病能迅速好轉(zhuǎn)。因為大劑量使用磷酸鹽影響鈣的吸收，所以在治療過程中應(yīng)補充維生素D。
16.7.8 甲狀旁腺機能亢進
有許多實驗觀察結(jié)果表明，甲狀旁腺機能亢進時，維生素D的代謝有變化。Rasmussen H,(1959)報道，切除甲狀旁腺的動物腸鈣吸收減少；Birge,S.J 等（1969)報道，甲狀旁腺機能亢進的患者腸鈣吸收增加。但實驗并未有證明PTH對腸鈣吸收有直接的促進作用，看來PTH似乎是通過促使25-（OH)D3生成1，25-（OH)2D3
而影響腸鈣吸收的。Haussler，M .R .等(1976)報道,有半數(shù)以上的原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進患者血漿1，25-（OH)2D3的含量高于正常人(圖16-5)，并證明正常人肌肉注射甲狀旁腺提取液，可使血漿1，25-（OH)2D3升高。.Hughes M.R.等(1975)報道，切除甲狀腺及甲狀旁腺能阻止食用低鈣飼料的大鼠血漿1，25-（OH)2D3的升高,這表明食用低鈣食物時,腸鈣吸收的增加與PTH的分泌有關(guān)，但也有人(Kemm,J.R.1976)報道，切除甲狀旁腺的大鼠經(jīng)過較長時間的恢復(fù)后,食用低鈣食物,腸鈣吸收仍有升高現(xiàn)象.。
WoodhauseNJY 等(1971)報道，甲狀旁腺機能亢進患者的纖維性骨炎每天用1,25mg維生素D2治療后，X線圖象有好轉(zhuǎn).這表明甲狀旁腺機能亢進可使機體對維生素D的需要量增加.。Jowsey J(1968) 報道，原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進病人骨組織標本中常有骨軟化癥的表現(xiàn)。
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圖16-5 血漿1，25-（OH)2D3的水平
a．29名正常人 b.10名甲狀腺機能降低者
c．4名假性甲狀旁腺機能降低患者 d。20名甲狀旁腺機能亢進者
e．10名由于腫瘤而有高血鈣者引自 Haussler ,M.R.etal (1976)
16.7.9 甲狀腺機能減退
在外科手術(shù)損傷及甲狀腺旁腺或其血管供應(yīng)時，或用131Ⅰ治療甲狀腺機能亢進損傷甲狀旁腺時，或由于腫瘤轉(zhuǎn)移等原因，都可以導(dǎo)致甲狀腺機能減退。甲狀旁腺機能減退的主要表現(xiàn)是腸鈣吸收降低和低鈣血癥。Haussler等（1976)報道，約有2/3以上的患者血漿1，25-（OH)2D3 低于正常(圖16-5)。使用大劑量（1.25～2.5mg·d-1)的VD2(或VD3)或25-（OH)D3（15～125mg·d-1)，才能防治低鈣血癥，但每天用1.0 ～2.0μg的1，25-（OH)2D3 轉(zhuǎn)化為1，25-（OH)2D3 的減少,是發(fā)生低鈣血癥的主要原因，然而甲狀旁腺機能減退時，血漿25-（OH)D3 含量并不低，并且患者有高磷血癥，骨鹽轉(zhuǎn)換率低，所以骨質(zhì)變化并不明顯。Russell等（1974)報道，每天用2.7μg1，25-（OH)2D3或1α-(OH)D3能使血鈣及尿鈣明顯升高。
16.7.10 假甲狀旁腺機能減退
是一種遺傳性疾病。1942年，Albright，F(xiàn).等報道有些患者有甲狀旁腺機能減退的表現(xiàn)，但用甲狀腺制劑治療無效，他們指出原因在于這些病人的腎小管對PTH沒有反應(yīng)能力，PTH不能增加尿磷排出。
假甲狀旁腺機能減退的主要臨床表現(xiàn)是低血鈣，骨骼發(fā)育異常，患者身材矮小，下肢短小，掌骨和跖骨短（特別是第4、5掌骨)，有些家族中的患者有這種體征，但沒有低鈣血癥，血漿PTH也不低。靜脈輸入鈣后，PTH降低。Greenbcrg S.R..等（1972)報道，患者尿環(huán)磷腺苷(cAMP) 排出量少，使用甲狀旁腺制劑也不能使尿cAMP 增加，其原因現(xiàn)在還不清楚。Marcus R等（1971)報道，患者腎臟中并不缺腺苷酸環(huán)化酶(adeny cylaslle)；Bell,N.H 等（1972)指出患者對雙丁酰環(huán)磷腺苷(dibutyryl-cAMP)仍有反應(yīng)，這表明對cAMP的反應(yīng)能力并未受到損害。
BrickmanA.S .等（1976)給假甲狀旁腺機能減退患者中等劑量（每天0.5～1.0μg,連續(xù)5天)的1，25-（OH)2D3，測定尿cAMPC對PTH的反應(yīng)，結(jié)果表明預(yù)先使用1，25-（OH)2D3 能顯著提高腎臟對PTH的反應(yīng)能力。所以假甲狀腺機能減退可能與機體內(nèi)1，25-（OH)2D3 缺乏有關(guān)。
16.7.11 骨質(zhì)疏松
VD代謝與骨質(zhì)疏松的關(guān)系還不清楚。骨質(zhì)疏松的患者腸鈣吸收往往有輕度的減少，血漿1，25-（OH)2D3 可有也減少，使用1，25-（OH)2D3
或1α-(OH)D3可以使腸鈣吸收增加。有些骨質(zhì)疏松的患者，雖然血清25-（OH)D3 含量正常，病理檢查也可以有骨軟化癥的現(xiàn)象，用1α-(OH)D3治療能使成骨機能好轉(zhuǎn)。但是僅僅根據(jù)這些觀察還不能斷定骨質(zhì)疏松就是維生素D代謝障礙的結(jié)果，因為現(xiàn)有大量資料說明骨質(zhì)疏松的發(fā)生與運動功能減退、內(nèi)分泌變化、遺傳因素及食物鈣、磷、蛋白質(zhì)氨基酸成分等多種因素有關(guān)，骨質(zhì)疏松患者常同時有維生素D缺乏或維生素D代謝障礙。所以，對于維生素D代謝與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，尚待進一步研究。
16.7.12 間質(zhì)瘤(mesenchymal tumors )
這類腫瘤一般是孤立性的，可發(fā)生于淺表組織中，屬血管性或纖維性瘤，也可以發(fā)生在骨內(nèi)，為非骨性瘤�；颊叨酁槌赡耆耍饕R床表現(xiàn)是肌無力、低磷血癥、骨軟化癥或佝僂病，血清鈣正常或偏低，其發(fā)病機理還不清楚。用大劑量維生素D治療并補充磷酸鹽，在不同患者間的療效不同。但手術(shù)切除腫瘤后，可以得到治愈，對血漿1，25-（OH)2D3 低的患者，用活性維生素D3治療有效，所以有人推測間質(zhì)瘤可能分泌有g(shù)1，25-（OH)2D3 有生成的物質(zhì)，因而能引起維生素D缺乏骨質(zhì)的變化。
16.7.13 二磷酸鹽(diphosphonate)
羥乙二磷酸二鈉（乙二羥二磷酸鹽，ethane-hydroxy-1 ,1 diphosphonate ,EHDP)是一種合成的、含有P-C-P鏈的化合物，它對鈣代謝有類似焦磷酸鹽的作用，但能抵抗酶的水解作用，所以功效大于焦磷酸鹽。EHDP主要用于治療復(fù)發(fā)性泌尿系統(tǒng)的結(jié)石癥(recurrent urolithiasis)及Paget 病。Bonjiur ,J.P.等（1972)報道，EHDP能抑制腸鈣的吸收，使血鈣降低，使用1，25-（OH)2D3 能克服這種副作用。HiII，L.F.等(1973)用大鼠實驗證明EHDP(用量為40mg·kg-1· d-1)對1，25-（OH)2D3 的生成有抑制作用。Bar和Hurwitz（1973)指出EHDP能使腸維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白的生成減少。Fleisch和 Bonjour （1973)報道二磷酸鹽可使某些兒童發(fā)生佝僂病，還有人(Russell)等，1974報道，Paget病患者使用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1) 治療，仍有不同程度的類骨質(zhì)增生。1975年Uttley 等指出患異位鈣化(ectopic calcification) 的兒童用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1)治療時，由于糞鈣排出增加，氮平衡值下降。雖然使用1，25-（OH)2D3 能防治EHDP的這種副作用，但并不能改進異常的骨質(zhì)礦化(King等，1970； Bisaz等，1975)。由于二磷酸鹽可能影響活性維生素D3生成，使腸鈣的吸收減少，并損害骨質(zhì)的礦化，這些副作用使其在臨床方面的應(yīng)用受到了一定的限制。
16.7.14 慢性鎘中毒和鍶中毒
五十年代在日本發(fā)現(xiàn)一種病，患者有明顯的腰背痛、腿痛、肌無力、步態(tài)異常和進行性的骨胳變形，生化檢驗結(jié)果表明患者有蛋白尿，氨基酸尿，糖尿，血清鈣、磷降低，堿性磷酸酶升高，骨X線和病理檢查有骨軟化癥表現(xiàn)。流行病學(xué)研究證明是慢性鎘中毒。食物營養(yǎng)、婦女多次妊娠可能與發(fā)病也有關(guān)系。用大劑量維生素D治療一般有效。有人曾報道給動物鎘可引起類似于Fanconi綜合征的表現(xiàn)，然而在短時間的實驗中給大鼠鎘，未見有維生素D代謝異常。近年來有報道，慢性鎘中毒引起骨質(zhì)病變的原因可能是腎小管功能受損害的結(jié)果。
鍶中毒也能引起骨質(zhì)的病變，原因是腎臟25-羥維生素D3-1α羥化酶的作用受到抑制不能正常生成1，25-（OH)2D3 。
16.7.15 激素
七十年代以來，有一系列的報告指出糖皮質(zhì)激素、Cushing病可使腸鈣吸收減少，并導(dǎo)致骨鹽喪失，可的松能降低維生素D的作用。還有人報告，即使在使用活性維生素D3的條件下，類固醇類激素也能抑制腸鈣的吸收，所以認為類固醇使靶組織對維生素D作用的反應(yīng)能力降低是骨質(zhì)病變發(fā)生的原因。但也有報告，類固醇造成的骨營養(yǎng)不良可以用大劑量維生素D或25-（OH)D3 預(yù)防；各種膠原病患者血漿25-（OH)D3 可的水平與糖皮質(zhì)激素的使用劑量呈負相關(guān)；使用1，25-（OH)2D3 （0.4μg·d-1)，或1α（OH)D3可使腸鈣吸收恢復(fù)正常。這些觀察表明類固醇對鈣代謝的影響并非完全由于對靶組織的作用，而可能是由于維生素D代謝的改變。所以類固醇激素對維生素D作用 的機理尚待進一步研究，這些實驗結(jié)果的差別也可能與類固醇的使用劑量不同有關(guān)。
近年來對維生素D代謝的研究雖有很大的進展，但在臨床方面還難以解釋正常人健康人（兒童生成期、婦女妊娠期和哺乳期)腸鈣吸收變化的原因，由此促使人們地一步探討其他激素對維生素D代謝的作用。七十年代后期的實驗觀察結(jié)果表明雌激素能促進1，25-（OH)2D3 的生成。哺乳動物在哺乳期血漿1，25-（OH)2D3 有明顯的升高，孕婦血中的含量也高于未妊娠的婦女。有報告雌激素及催乳素(prolactin)有激發(fā)25-（OH)D-1α羥化酶活性的作用。這些資料表明妊娠期和哺乳期維生素(growth hormine)與催乳素分子結(jié)構(gòu)的氨基酸排列順序相似，這提示人們生長激素也可能有類似于催乳素的作用。Spencer和Tobiassen（1977)報道；在缺少生長激素時，1，25-（OH)2D3 的生成減少。
VclentzasC.等（1977)報告甲狀腺毒癥 (thyrotoxicosis)患者血漿中25-（OH)D3減少。
長期服用藥理劑量的維生素D，不論在成年人或兒童都可引起中毒。維生素D在血漿中的存留時間相當(dāng)長，大劑量使用后，能使幾年內(nèi)血漿維生素D的含量都維持在高的水平上。不同個體對維生素D的敏感性差別很大，敏感的人，即使服用較低劑量的維生素D也可能發(fā)生中毒。
維生素D中毒的癥狀和表現(xiàn)主要是高鈣血癥及由此引起的腎功能損害及軟組織鈣化等。臨床表現(xiàn)包括：食欲減退、無力、心搏徐緩 、心律紊亂、惡心、嘔吐、煩渴、便秘、多尿等。長期維生素D過多時，高鈣血癥可使動脈發(fā)生粥樣硬化，并有廣泛性的軟組織鈣化和不同程度的腎功能損傷。嚴重的維生素D中毒可以導(dǎo)致死亡。
高鈣血癥的持續(xù)時間比血鈣升高的程度對腎臟有更大的影響。高鈣血癥對腎臟的影響：①抑制垂體后葉加壓素對腎遠曲小管的作用，使腎臟濃縮尿的機能受損害，導(dǎo)致多尿；②腎小管中磷酸鈣沉積，發(fā)生鈣化性腎功能不全(nephricalcinosis)；③腎小管對腎小球濾出液中鈣的重吸收減少；④抑制近曲小管和亨利襻對鈉離子的重吸收；⑤腎小管對鎂的重吸收減少；⑥尿鉀排出量增加，發(fā)生低鉀血癥(hypokalcemia)； ⑦腎小管上皮細胞發(fā)生退行性變和壞死，脫落的鈣化上皮細胞可使管腔發(fā)生栓塞，導(dǎo)致腎水腫和腎盂積水，引起繼發(fā)性尿道感染、慢性腎盂腎炎(pyelonephritis)、腎硬化(nephrosclerosis ) 及腎性高血壓。
發(fā)生氮血癥(azoteimia)的患者多尿，并有尿毒癥癥狀。當(dāng)血清鈣降低到正常水平時，氮血癥癥狀也明顯好轉(zhuǎn) 。
維生素D攝入量與血脂的含量也有關(guān)系，文獻報道：維生素D能促使健康人血脂升高，曾有人觀察到60歲以上的老年人血清甘油三酯與鈣濃度呈負相關(guān)，也有人報告長期大劑量使用維生素D，能使血清膽固醇增高，血壓上升。維生素D的攝入量與冠心病的死亡率也有關(guān)系。
嬰兒高鈣血癥(infantile hypercalcemia)可因母體攝入過多維生素D而引起，在廣泛使用各種維生素D強化食品的情況下，發(fā)病率有明顯升高，因此已有建議：食物添加維生素D應(yīng)僅限于按規(guī)定標準強化牛奶。但也有人認為這種病的發(fā)生可能與遺傳因素影響，機體維生素D過敏有關(guān)。
嬰兒高鈣血癥的表現(xiàn)與血鈣的濃度有關(guān)，血鈣不很高的兒童往往在出生3～7個月后突然發(fā)病，血鈣逐漸升高，在沒有特殊治療的情況下，病情可以有反復(fù)，其預(yù)后一般良好，但也有在急性高血鈣期死亡者。妊娠期子宮內(nèi)的胎兒也可發(fā)生高鈣血癥，出生時體重小，心臟常有收縮期雜音，嚴重者并有智力發(fā)育不良及骨硬化(ostisclerosis)等現(xiàn)象，心血管和腎臟的缺陷很少能夠得到恢復(fù)，其預(yù)后不良，有相當(dāng)數(shù)量的病兒死于新生兒期。
維生素D中毒的機理現(xiàn)在還不很清楚。正常情況下，維生素D的代謝和血清鈣、磷濃度的變化有一系列的反饋調(diào)節(jié)，所以一般不致使人中毒，有人認為服用大劑量維生素D時，可能與血漿蛋白結(jié)合有變化，由于維生素D及其代謝物在血中過飽和，使機體中毒；有人認為過量的維生素D的使氧化磷酸化發(fā)生脫偶聯(lián)，是機體中毒的原因；Coburr,Brautbar等指出：肝臟和腎臟功能正常的人發(fā)生維生素D中毒時，血中25-（OH)D3 有明顯的升高（常達500～570ng·ml-1)，而1，25-（OH)2D3 正�；騼H略有增加。而腎功能不全的人，1，25-（OH)2D3 生成障礙，血中的含量減少，仍能產(chǎn)生維生素D中毒的高鈣血癥。因此，維生素D中毒時的高鈣血癥不像是1，25-（OH)2D3 增加所引起的，25-（OH)D3 與高鈣血癥的關(guān)系似更密切。體外實驗也證明當(dāng)血漿25-（OH)D3 濃度急驟升高時，骨鈣的釋出顯著增加。從這些資料來看，維生素D中毒的發(fā)生可能與肝臟維生素D-25-羥化酶系統(tǒng)調(diào)節(jié)機能的變化有關(guān)。
維生素D中毒的防治：①立即停止使用維生素D，并限制鈣的攝入；②必要時使用糖皮質(zhì)激素（強的松龍prednisolone，1～3 mg·kd-1)以阻斷維生素D對腸的作用，降低血鈣；③肌肉注射降鈣素或使用二磷酸鹽；④補充水份。
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