排異反應超急性排異反應,急性排異反應和慢性排異反應。
一、超爭性排異反應
超急性排異反應可以在臟器移植后數分鐘內發(fā)生,是因為受體血液循環(huán)中存在著抗新臟器的抗體,其結果使新移植的臟器在數小時內發(fā)生功能衰竭。超急性排異反應在腎臟移植和心臟移植中比較常見,在肝臟移植中比較少見,但也見報道[11],主要發(fā)生在供受體ABO血型不相合的時候。超急性排異反應與移植肝早期功能不全有時很難鑒別。供受體之間的交叉配型試驗陽性可以支持超急性排異反應的診斷。如果肝臟再灌注后短時間內出現(xiàn)嚴重的凝血功能障礙,應高度懷疑超急性排異反應的存在。對肝臟活檢組織的免疫組化檢查可以發(fā)現(xiàn)肝竇內存在著顆粒狀免疫球蛋白(IgG和IgM)和補體(C3和Clq)的彌溫性沉積。
二、急性排異反應
急性排異反應是由T細胞介導的排異反應。其發(fā)生率可高達70%-80%,很少在術后5d之內發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、食欲下降和肝區(qū)脹痛。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)血清ALT、ALP、膽紅素均明顯升高,白細胞總數、中性粒細胞、嗜酸粒細胞也可以明顯升高,膽汁分泌量減少,顏色變淡或呈水樣。但所有臨床表現(xiàn),沒有一項對急性排異反應的診斷具有特異性[12]。
血清中的游離白介素2受體(sIL-2R)濃度可以作為診斷急性排異反應的重要參考依據,一般需要有術前的測定值作對照。急性排異反應時。sIL-2R可以明顯上升,隨后著排異反應的控制而逐漸下降。但是sIL-2R缺乏特異性,發(fā)熱、細菌感染、病毒感染均可以使sIL-2R上升。目前無法區(qū)分sIL-2R升高是由于排異反應還是由于其他原因所致,但可以通過排除法確立排異的診斷。我們對3例肝移植病人進行了血清中sIL-2R檢測,每次排異反應發(fā)生時,血清中sIL-2R明顯升高。其中2例還檢測了膽汁中的sIL-2R,排異反應時,膽汁中的sIL-2R也明顯升高,經沖擊治療后,均明顯下降,膽汁中sIL-2R可以較快降至正常,而且基本不受發(fā)熱,細菌感染、病毒感染等因素的影響。所以,在化驗指標中,sIL-2R是一個應該值得重視的指標。
有的學者認為膽汁中白細胞介素6(IL-6)的含量能夠比較特異地反映急性排異反應的情況[13]。手術當天膽汁中IL-6濃度較高(1228±317ng/L),但在術后48h內即可降至正常<50 ng/L肝臟缺血性損害,感染和膿毒血癥時,膽汁中IL-6均不升高。而發(fā)生急性排異反應時,IL-6可以急劇上升(1090±990ng/L),并隨抗排異治療而下降。膽管炎時,膽汁中IL-6受體可以升高(146±47ng/L)但升高中的幅度遠沒有排異反應時大。
循環(huán)細胞的粘附分子1(cICAM-I)是由膽管上皮細胞、內皮細胞、肝細胞和浸潤性淋巴細胞分泌。當發(fā)生排異反應時,血液和膽汁中的cICAM-I均可以明顯升高,而感染時,血液中cICAM-I升高而膽汁中cICAM-I不升高[14]。
急性排異反應的診斷,主要還是依靠活檢病理檢查。急性排異反應時,主要病理表現(xiàn)為門管區(qū)單核細胞浸潤伴門管區(qū)和終末肝小靜脈的內皮炎,膽管內皮細胞損傷也不少見。雖然體液中的補體系統(tǒng)也參加急性排異反應,但急性排異反應主要是由免疫細胞所引起的。主要病理表現(xiàn)為門管區(qū)水腫和混合細胞浸潤。免疫染色可以發(fā)現(xiàn),門管區(qū)浸潤的細胞主要為T淋巴細胞,也可見中性粒細胞和嗜酸粒細胞,個別病人可以以嗜酸粒細胞為主。嗜酸性粒細胞的存在對區(qū)分排異反應和病毒性肝炎有一定的意義。門靜脈內皮炎性細胞浸潤(內皮炎)也是排異反應的一個特征性表現(xiàn),浸潤的細胞主要包括輔助性T淋巴細胞、抑制性/細胞毒性T淋巴細胞和自然條件殺傷細胞。小葉間膽管的炎細胞浸潤和損傷也是排異反應的一個特征性表現(xiàn),中性粒細胞和淋巴細胞可以侵入膽管上皮細胞,上皮細胞可以表現(xiàn)為腫脹、空泡形成、胞漿呈嗜品紅性和核固縮,有些上皮細胞可以表現(xiàn)出有絲分裂活動。直徑在30www.med126.com-60µm的膽管首先受到侵犯。肝實質內可見散在性肝細胞腫脹和變性。肝小靜脈的變化和門靜脈相似。單獨存在的膽汁淤滯或門管區(qū)細胞浸潤有時并不能作為排異反應的依據,但如果同時存在膽小管和靜脈內皮受累,則為排異反應的表現(xiàn),嚴重的排異反應可以出現(xiàn)灶性或片狀肝細m.payment-defi.com/yishi/胞壞死。
急性排異反應必須與感染、肝動脈血栓形成等其他并發(fā)癥相鑒別,因為兩者在治療上是截然相反的。
急性排異反應的第一線治療用藥是大劑量的甲基強的松龍。一般是每天0.5-1g(兒童20mg/kg)靜脈給藥,可以連續(xù)3d,然后根據表8-2減量至維持劑量。如果甲基強的松龍治療無效,或減量后排異反應聘同反跳現(xiàn)象則應使用OKT3。OKT3對90%以上的激素耐受型排異反應有很好的效果,OKT3的劑量為 5mg/d。抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)和抗淋巴細胞免疫球蛋白對治療激素耐受型排異反應也有效[15]。如果OKT3無效,應改成FK506。也有人主張,一旦出現(xiàn)激素耐受性排異反應時,應立即將環(huán)孢素改成FK5062。FK506開始劑量為口服0.3mg·kg-1·d-1,,然后將血清谷濃度調整為0.5-1.5/µm,并停用硫唑嘌呤,減少強的松的劑量。
三、性排異反應
急性排異反應很少導致移植肝功能喪失,但慢性排異是遠期移植肝肝功能喪失一個重要原因。其典型表現(xiàn)為肝功能慢性下降。慢性排異反應組織學表現(xiàn)為門管區(qū)纖維化、血管內膜下巨噬細胞浸潤、肝小動脈消失和膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome)一般沒有淋巴細胞浸潤。慢性排異反應的病人,由于肝細胞的P450細胞色素系統(tǒng)受到破壞,其血液環(huán)孢素濃度可以持續(xù)在較高的水平[18]。
慢性排異反應的特征病理表現(xiàn)為:①小膽管減少或消失(膽管消失綜合征,VBDS);②肝動脈內膜下脂質吞噬細胞和泡沫細胞沉積,引起肝動脈狹窄或消失(排異反應性動脈炎);③小葉中央壞死、纖維化和淤膽;④門脈性纖維化。慢性排異反應時,可以表現(xiàn)為無癥狀性堿性磷酸酶和γ谷氨酰胺轉移酶的升高,晚期可以表現(xiàn)為進行性黃疸。
部分慢性排異的病人可用FK506治療[17],但大部分病人需行再次肝移植,再次肝移植的效果也往往較差。