醫(yī)院藥學(xué):第三十章　藥物動(dòng)力學(xué)

一、概述

（一)藥物動(dòng)力學(xué)概念及其臨床意義藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics)亦稱藥動(dòng)學(xué)，系應(yīng)用動(dòng)力學(xué)（kinetics)原理與數(shù)學(xué)模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等)進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)分布(Distribution)，代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“量時(shí)”劃化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。藥物動(dòng)力學(xué)是一門較年青的新興藥學(xué)與數(shù)學(xué)間的邊緣科學(xué)；是近20年來才獲得的迅速發(fā)展的藥學(xué)新領(lǐng)域。目前國(guó)內(nèi)對(duì)Pharmacokinetics一詞的翻譯方法頗亂，除稱為“藥物動(dòng)力學(xué)”、“藥動(dòng)學(xué)”之外，尚有稱作“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”等名稱�？傊�，該名稱的澤法暫未統(tǒng)一，這些譯語往往是來自同一概念，指的是同一門學(xué)科，請(qǐng)讀者不要誤解。特別是采用“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”以及“藥物動(dòng)力學(xué)”的作者，他們?cè)谠撛~中指的“代謝（Metabolism)概念是廣義性的，包括了藥物在體內(nèi)的Ａ．Ｄ．Ｍ．Ｅ，的整個(gè)過程。但考慮到國(guó)外在Pharmacokinetics領(lǐng)域中，Mitabolism一詞多半都是狹意的概念，仍然僅指生物轉(zhuǎn)化而言，況且在Pharmacokinetics領(lǐng)域中確實(shí)存在著“Pharmacokineticsofmetabolism（代謝，即生物轉(zhuǎn)化的動(dòng)力學(xué))”這一部分內(nèi)容，而這部分內(nèi)容顯然不能代表整個(gè)Pharmacokinetics。著名的藥物動(dòng)力學(xué)創(chuàng)建人之一Ｊ．Ｇ．Wanger有一個(gè)很好的說明，他指出，Pharmacokinetics一詞，是指將動(dòng)力學(xué)(kinetics)的原理用于pharmakon，而pharmakon一詞源出于希臘文意指藥物和毒物。在日本國(guó)內(nèi)，一概把此詞譯作“藥動(dòng)力學(xué)”。鑒于我們采用了“藥物動(dòng)力學(xué)”作為pharmacookinetics的中譯名。藥物動(dòng)力學(xué)近年來的發(fā)展和應(yīng)用，日益證明了它在藥學(xué)領(lǐng)域中所占的特殊重要地位。首先，藥物動(dòng)力學(xué)作為一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程的科學(xué)，具有重大的理論價(jià)值，是“數(shù)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分，它的基本分析方法已經(jīng)滲放到生物藥劑學(xué)，臨床藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，生物化學(xué)，分析化學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域中，已成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。同時(shí)，藥物動(dòng)力學(xué)還有著析為廣泛的實(shí)用意義，它的發(fā)展將對(duì)現(xiàn)有的藥物的客觀評(píng)價(jià)、新藥的能動(dòng)設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、提供高效、速效、長(zhǎng)效、低毒副作用的藥劑，特別是對(duì)于臨床指導(dǎo)合理用藥，通過藥物動(dòng)力學(xué)特征的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負(fù)荷劑量的計(jì)算，以及連續(xù)用藥是否會(huì)在體內(nèi)發(fā)生蓄積，設(shè)計(jì)最優(yōu)給藥方案等具有重大的實(shí)用價(jià)值�？傊�，藥物動(dòng)力學(xué)已成為一種新的有用的工具，已被廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域中和各個(gè)學(xué)科，成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的學(xué)科。聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織的一份技術(shù)報(bào)告中曾強(qiáng)調(diào)指出：“對(duì)評(píng)價(jià)藥物療效與毒性來說，藥物動(dòng)力學(xué)的研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要�！北M管對(duì)我們來說，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究無論是現(xiàn)在還是將來，都有著重要的意義。

（二)藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展歷史藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展僅幾十年的歷史，國(guó)際上于1972年，由國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences)的Ｊ．Ｅ．Fogar發(fā)起在美國(guó)馬里蘭洲波茲大國(guó)立衛(wèi)生科學(xué)研究所（Ｎ．Ｉ．Ｈ)召開了藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議，在這次具有歷史性意義的會(huì)議上，第一次由Ｎ．Ｉ．Ｈ這樣的權(quán)威性機(jī)構(gòu)正式確認(rèn)藥物動(dòng)力學(xué)為一門獨(dú)立學(xué)科。

早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有關(guān)動(dòng)力學(xué)方程；1919年，瑞士的Widmark利用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物有動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行了科學(xué)分析；1924年WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動(dòng)力學(xué)；1937年。Teorell又提出了雙室模型動(dòng)力學(xué)的假設(shè)，并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了雙室模型動(dòng)力學(xué)規(guī)律，在“國(guó)際藥效學(xué)志”(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上發(fā)表的題為“體內(nèi)投用物質(zhì)的分布動(dòng)力學(xué)”的兩篇文章，由于數(shù)學(xué)公式十分繁雜。這一開創(chuàng)性的工作在當(dāng)時(shí)未得到重視和公認(rèn)；到了60年代，由于電子計(jì)算機(jī)的重大發(fā)展和分析化學(xué)和重大突破（它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測(cè)出痕量的藥物和化學(xué)物質(zhì)的濃度)以及許多科學(xué)家的遠(yuǎn)見卓識(shí)，使藥物動(dòng)力學(xué)有很大發(fā)展；70年代初，藥物動(dòng)力學(xué)才被國(guó)際上公認(rèn)為獨(dú)立學(xué)科。德、美、日等國(guó)的藥學(xué)家F．Ｈ．Ｄost，Ｅ．Ｋruger-Ｊhi-emer，Ｊ．Ｇ．Ｗagner，Ｇ．Levy，Ｅ．Ｎelson，Ｍ．Ｇibaldi，褂見喜一郎，花野學(xué)等著名科學(xué)家都為創(chuàng)建本學(xué)科作出了很大貢獻(xiàn)，他們?cè)谒幬飫?dòng)力學(xué)的發(fā)展史上占有特殊地位。

70年代以來，藥物動(dòng)力學(xué)的研究，在理論上，實(shí)驗(yàn)方法上和實(shí)踐應(yīng)用上都有了飛速發(fā)展。目前，還有人用概率論的隨機(jī)過程論來研究藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過程，“矩”漢已經(jīng)成功地用來分析藥物體內(nèi)各主要過程的“平均駐留時(shí)間”，但這種方法嚴(yán)格講，已經(jīng)不依賴于室模型。

近年來，人們已致力于發(fā)展一類生理學(xué)上逼真的藥物動(dòng)力學(xué)模型。這種細(xì)致的模型基本上是利用了人或其他動(dòng)物的已知解剖學(xué)與生理學(xué)情報(bào)以及摻入的生理，解剖及生化測(cè)定數(shù)據(jù)。原則上講，這種細(xì)致的模型在某些方面優(yōu)于經(jīng)典的隔室模型。從觀念上講，生理學(xué)模型精確的表征了任何器官或組織中藥物濃度的經(jīng)進(jìn)過程，所以能更明晰地洞察藥物在體內(nèi)的分布狀況；同時(shí)，由于生理學(xué)模型的諸參數(shù)均相當(dāng)于諸如器官血流量及容積等真實(shí)的生理解剖學(xué)數(shù)值，故機(jī)功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動(dòng)力學(xué)的變化，有可能通過某些有關(guān)參數(shù)的變動(dòng)來預(yù)估；最后，這種模型也為采用“動(dòng)物類比法”提供了可能性，該法為各類動(dòng)物之間藥物資料的相關(guān)關(guān)系提供了合理基礎(chǔ)。生理學(xué)模形的提出、確證和應(yīng)用，代表著一個(gè)非常卓越的研究領(lǐng)域。Bischoff及Pedrick在這一領(lǐng)域的先導(dǎo)性研究及卓越貢獻(xiàn)是值得稱頌的。從生理學(xué)模型和各種細(xì)節(jié)上說，這種藥物動(dòng)力學(xué)方法可能用來洞察復(fù)雜的生理學(xué)研究。總之，藥物動(dòng)力學(xué)在過去數(shù)年來，國(guó)際上開展了大量研究工作，既有精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，也有理論上的探討，取得了很大的成果，特別是70年代中后期，國(guó)際上我采用電子計(jì)算機(jī)編程序處理，處理的準(zhǔn)確性，精度與速度都大為提高。藥物動(dòng)力學(xué)的原理與方法，如今已經(jīng)滲透到藥學(xué)領(lǐng)域的多種學(xué)科之中，越來越顯示出它的重要性。但是，目前藥物動(dòng)力學(xué)的研究，距離完全把握藥物在體內(nèi)的每個(gè)器官的動(dòng)向，從而任意能動(dòng)地設(shè)計(jì)出在體內(nèi)任何指定部位、指定時(shí)間、m.payment-defi.com發(fā)揮指定作用的藥物與制劑，還有相當(dāng)大的距離。在我們面前，很多方面還是有待于不斷認(rèn)識(shí)的必然王國(guó)，我國(guó)醫(yī)藥工作者，近年來盡管亦進(jìn)行了大量的研究和探討，但是，今后亦應(yīng)在這一領(lǐng)域中花更大氣務(wù)，吸收國(guó)外比較先進(jìn)的東西，作多方面的實(shí)際研究工作和理論探討，以利于醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。我國(guó)科學(xué)技術(shù)已迎來百花爭(zhēng)艷的春天，每秒數(shù)百萬次的大型計(jì)算機(jī)已研制成功，大面積集成電路已鑒定投產(chǎn)，可以予期電子計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展與普及，必將有力地推動(dòng)我國(guó)“藥物動(dòng)力學(xué)”的研究與應(yīng)用得到蓬勃發(fā)展。

（三)藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容及意義藥物動(dòng)力學(xué)研究的意義在于它在藥學(xué)領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用，近年來，藥物動(dòng)力學(xué)的研究在理論上，實(shí)驗(yàn)方法上和應(yīng)用上都有了飛速的發(fā)展，特別是電子計(jì)算機(jī)的應(yīng)用，推動(dòng)了藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。

1．藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研制過程中的指導(dǎo)意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系，不級(jí)看出藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)于指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)的重要意義。在研制一種新藥時(shí)，常常希望通過結(jié)構(gòu)改造來達(dá)到所期待的要求，但是化學(xué)結(jié)構(gòu)改變以后，使藥物體內(nèi)過程亦發(fā)生變化。因此，即要弄清療效關(guān)系，亦必須掌握藥物的理化性質(zhì)與藥物內(nèi)過程之間的關(guān)系，藥物動(dòng)力學(xué)的原理與方法方法廣泛的用于新藥的研制過程。在設(shè)計(jì)新的化合物時(shí)，參考藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析藥物結(jié)構(gòu)對(duì)參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會(huì)改變藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過程，從中找出規(guī)律，再用以指導(dǎo)新化合物設(shè)計(jì)，就能發(fā)揮藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)新藥設(shè)計(jì)的指導(dǎo)作用。藥物結(jié)構(gòu)的改變可以大大改變藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，巴比妥類藥物就是一個(gè)典型的例子，較小結(jié)構(gòu)變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點(diǎn)和不同動(dòng)力學(xué)參數(shù)化合物，就或找到幾個(gè)臨床所需要的藥物。

對(duì)于藥物的動(dòng)力學(xué)研究，不僅可求得這些藥物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，便于進(jìn)行定量的比較，而且對(duì)于由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化所引起體內(nèi)過程改變的影響可做出分析和討論。例如，鄰氯苯甲異惡唑青霉素與雙氯苯甲異噁唑青霉素的結(jié)構(gòu)區(qū)別，只在氯原子的取代數(shù)量上。

臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，口服劑量相等的情況下，雙氯苯甲異噁唑青霉素的血藥濃度是鄰氯苯甲噁唑青霉素的2倍，即高出1倍。開始認(rèn)為雙氯苯甲異噁唑青霉素較鄰氯苯甲異噁唑青霉素吸收好，當(dāng)平行比較口服與靜脈注射后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)靜脈注射與口服相近，所以不能從口服吸收差異來解釋。后來，又進(jìn)行了藥物動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)雙氯苯甲異惡唑青霉素的消除速度常比鄰氯苯甲異噁唑青霉素小的多。分別是0.98^h—1與1.65^h—1。消除速度小，及表示藥物在體內(nèi)消除慢，因而藥物在不斷吸收過程中，雙氯苯甲異青霉素噁唑青霉素可得到一個(gè)較高的血藥濃度（高出1倍)。從而可以看出，雙氯苯甲噁唑青霉素口服后所以血藥濃度較鄰氯苯甲異噁異唑青霉素高，并不是由于吸收好的原因，而是由于在體內(nèi)消除慢的結(jié)果。如果要知道雙氯苯甲噁唑青霉素消除慢是由于結(jié)構(gòu)改造以后影響代謝還是影響腎臟排泄，還需要進(jìn)一步的藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系對(duì)于研究新藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造工作來說具有重要的指導(dǎo)意義。

我們知道，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定著藥物的理化性質(zhì)，不同結(jié)構(gòu)的藥物，其脂溶性，水溶性，酸堿性，解離度，受酶催化?勻生化學(xué)反應(yīng)的難易程度都不同。因此，在新藥設(shè)計(jì)中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，改變了化合物的理化性質(zhì)，都可以使藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應(yīng)，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結(jié)合、活化或失活；改變藥物在體內(nèi)的時(shí)間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動(dòng)力學(xué)角度來說，新藥設(shè)計(jì)的目的，就是通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。2．藥物動(dòng)力學(xué)在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動(dòng)力學(xué)研究，是對(duì)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)發(fā)掘、整理、提高的一個(gè)嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實(shí)用意義。近年來我國(guó)中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動(dòng)力學(xué)研究。西利賓（Silybin)系水薊素(Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮)中的主要成份。水飛薊素已應(yīng)用于臨床，對(duì)慢性遷延性或慢性活動(dòng)性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應(yīng)。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質(zhì)沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進(jìn)一步探討其降低脂保肝作用機(jī)理，有必要對(duì)其藥動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行研究。經(jīng)雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，符合開放式雙室模型特征。

3．藥物動(dòng)力學(xué)在藥理學(xué)研究中的重要地位：我們知道，藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物和生活機(jī)體相互作用的一門科學(xué)。它一方面研究藥物對(duì)機(jī)體的作用；另一方面研究機(jī)體對(duì)藥物的影響。因此藥理學(xué)常被分為藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics)和藥物動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)兩大部分。早在40年代后期，Brid就發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強(qiáng)度多與作用部位的藥物濃度有關(guān)。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。

然而，體內(nèi)藥物濃度由各種途徑的消除，不會(huì)總是保持不變的，而是隨時(shí)間變化而變化，最終從體內(nèi)消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度-時(shí)間”曲線。有了這一曲線，通過數(shù)學(xué)模型的處理，可得到各種動(dòng)力學(xué)參數(shù)。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達(dá)到最大值所需的時(shí)間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時(shí)間，計(jì)算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代泄和排泄特點(diǎn)等。

根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)研究，得出血藥濃度與藥物作用關(guān)系的下述三個(gè)觀點(diǎn)：①藥物作用與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切；②不同個(gè)體要達(dá)到相同血藥濃度所需劑量有很大差③差正常動(dòng)物對(duì)某種藥物和受體部位之間的個(gè)體差異很小，血藥濃度相同，在不同動(dòng)物出現(xiàn)的作用亦相似。例如，速尿和利尿作用強(qiáng)度與血藥濃度之間存在著密切關(guān)系。靜脈注射速尿以后，不論是尿流量還是Na⁺排出量的對(duì)數(shù)值，都與血藥濃度的對(duì)數(shù)值存在著良好的線性關(guān)系。因此，研究不同時(shí)間血藥濃度的變化，在估價(jià)藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。又如水楊酸的血藥濃度在50~100mg/h出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用；大于250mg/h則有抗風(fēng)濕作用；在350~400mg/h具有抗炎作用；達(dá)到500mg/h則出現(xiàn)毒性；當(dāng)達(dá)到1600~1800mg/h則引起中毒死亡。對(duì)于一些藥物臨床上已經(jīng)肯定了血藥濃度與療效的關(guān)系，不達(dá)到有效濃度則不出現(xiàn)療效，而超過一定限度則出現(xiàn)毒性。Winek，Koch-Weser和Vesell等查閱了大最文獻(xiàn)資料，收集了許多藥物有的效濃度。

4．藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)意義藥物動(dòng)力學(xué)與臨床藥學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動(dòng)力學(xué)(clinicalpharmacokinctics)，主要是研究實(shí)現(xiàn)臨床給藥方案?jìng)�(gè)體化，包括給藥劑量，給藥間隔時(shí)間，給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內(nèi)容。國(guó)外臨床藥學(xué)研究生及臨床師的培養(yǎng)計(jì)劃中必不可少的課程之一。

在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動(dòng)力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時(shí)，給藥間隔時(shí)間的確定，給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)則不能保持體現(xiàn)內(nèi)有效的血藥濃度；若給藥時(shí)間過短，不僅用藥過繁很不方便（特別是注射給藥)，還容易造成體內(nèi)藥物蓄積中毒。如果根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度等參數(shù)，則有助于臨床醫(yī)師，藥師用動(dòng)力學(xué)方法設(shè)計(jì)出給藥間隔，負(fù)荷劑量，維持劑量等科學(xué)的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設(shè)計(jì)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)�(gè)體化，象“量體裁衣”一樣，具有重要意義。

藥物動(dòng)力學(xué)的理論和參數(shù)對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo)作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應(yīng)用的三磺片（ST、SD、SM₂各0.167g制成0.5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM₂各取3.3%，制成10%的混懸液)。近年來，經(jīng)藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用由于三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結(jié)合率相差懸殊，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。見表30-1。藥物的t_1/2短，從體內(nèi)消除的快，t_1/2長(zhǎng)，所以，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結(jié)合率相差很大，聯(lián)合應(yīng)用以后，將發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，結(jié)合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結(jié)合率小的SD，在血液中呈游離狀態(tài)，達(dá)到作用部位后，使其作用強(qiáng)度和副作用大大增強(qiáng)，從以上分析可以看出，三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用，很難保持有效血藥濃度，因此，對(duì)此，結(jié)其生產(chǎn)和應(yīng)用價(jià)值應(yīng)重新估價(jià)，現(xiàn)已停止使用。

表30-1三種磺胺藥的t_1/2與血漿蛋白結(jié)合率

5．藥物動(dòng)力不在藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域中的重要地位：藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關(guān)系的一門科學(xué)。其研究目的在于通過制劑的生物藥學(xué)研究所提供的資料，可以正確地評(píng)價(jià)藥物制劑的質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型，制劑工藝為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長(zhǎng)期的臨床用藥工作中，人們常常發(fā)現(xiàn)，同一藥物制劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一制劑的不同批號(hào)之間，療效相差很大。國(guó)外也有類似的報(bào)道，1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。后來，有人將處方中的輔料CaSO₄改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。經(jīng)藥物動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的CaSO₄改為乳糖以后，壓制的片劑體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。1964年還有篇報(bào)道，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的沷尼松片劑，劑量達(dá)到原來的4位亦不顯效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時(shí)間，即T₅₀為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T₅₀為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時(shí)限為2.5分鐘。大量事實(shí)證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規(guī)定，片劑的崩解時(shí)限是只要在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，能通過10目篩，即崩解到顆粒小于1.6mm即為合格。但是，大多數(shù)藥物要以分子狀態(tài)才能吸收，那么，從1.6mm再繼續(xù)分散到可以吸收的分子狀態(tài)，還要經(jīng)過漫長(zhǎng)的過程，藥典規(guī)定的崩解實(shí)驗(yàn)已經(jīng)無能為力了。因此，近年來，世界各國(guó)及我國(guó)新藥典對(duì)片劑和膠囊劑的部分產(chǎn)品都提出了釋放度的要求，國(guó)外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實(shí)踐證明，“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來，已經(jīng)不完全正確了。因此，如何評(píng)價(jià)藥物的療效和制劑質(zhì)量等重要工作，僅僅依靠原有的經(jīng)驗(yàn)，顯然是不夠的，必然聯(lián)系藥物動(dòng)力學(xué)的原理與方法，作進(jìn)一步的研究工作。

70年代中期，藥物動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于藥劑學(xué)以來，首先是在生物利用度和長(zhǎng)效制劑的設(shè)計(jì)方面。有關(guān)生物利用度的專著和綜述已有不少，美國(guó)藥學(xué)會(huì)雜志（J、Am．PharmAssoc)在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、沷尼松、氨芐青霉素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥霉素、華法令、保泰松、磺胺異噁唑等。國(guó)內(nèi)近年來也進(jìn)行了大量工作，如強(qiáng)的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶堿片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑。核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數(shù)，有單次給藥和多次給藥多種；按被測(cè)體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)的原理對(duì)實(shí)驗(yàn)作合理設(shè)計(jì)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)原理設(shè)計(jì)長(zhǎng)效制劑的綜述亦不少。藥劑學(xué)中亦有收載。根據(jù)釋藥速度的不同、Weuing等將長(zhǎng)效制劑分為四種類型：1型：只有一級(jí)速度的緩釋部分，而無速釋成分的制劑；2型：只有零級(jí)速度緩釋部分，而無速釋成分的制劑；3型：含有零級(jí)速度緩釋部分，同時(shí)含有速釋成分的制劑；4：含有一級(jí)緩釋部分，同時(shí)含有速度成分的制劑。以上各類長(zhǎng)效制劑者有各自的血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式，均為應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)的方法設(shè)計(jì)的典型例子。

Chandrasekaran等最近應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)原理設(shè)計(jì)控制系統(tǒng)的基本原理及典型例子的綜述，詳細(xì)地?cái)⑹隽丝诜�控制傳遞系統(tǒng)、東莨菪堿透皮治療系統(tǒng)及介紹了微型滲透泵了基本設(shè)計(jì)參數(shù)和工藝。前體藥物(Pro-drug)有時(shí)可使藥物長(zhǎng)效化，的來利用藥物動(dòng)力學(xué)原理對(duì)此加以探討的例子亦有報(bào)導(dǎo)。

綜上所述，藥物動(dòng)力學(xué)已成為一種新的有用的工具，它在藥學(xué)領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用。醫(yī)學(xué)上一些重大課題，如癌癥、冠心病、高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新藥。因而，尋找新藥的方式，正在逐漸從經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)向更為合理的形式。例如，通過生物化學(xué)、生物物理學(xué)、酶學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及各種光譜技術(shù)以發(fā)展或設(shè)計(jì)新藥、新制劑、新劑型。近年來，很重視化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系的推導(dǎo)，從而設(shè)計(jì)更為優(yōu)越的藥物。這類方法中，Hansch方程式的應(yīng)用正日漸增多，但還有許多問題尚未解決，如代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性，藥物與血漿或組織內(nèi)蛋白相結(jié)合而失去效用，以及藥物的立體因素等問題。量子化學(xué)的應(yīng)用尚在初始階段，尚未能滿意地解決結(jié)構(gòu)與活性間的關(guān)系。應(yīng)用數(shù)、理化最新技術(shù)和藥物動(dòng)力學(xué)方法，將為新藥研究開辟新的途徑。從而創(chuàng)制新藥、好藥、征服各種頑癥、絕癥，開創(chuàng)我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的新局面。

二、臨床給藥方案和設(shè)計(jì)

（一)概述80年代醫(yī)藥事來飛速發(fā)展，臨床應(yīng)用的藥物品種越來越多，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)際上現(xiàn)有原料藥品約4500余種，并且每年平均增加20~30種。

藥物品種日益增加，臨床濫用或不合理用藥亦日益增多，醫(yī)藥開支日益增大，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高，由于濫用或不合理用藥，臨床不斷出現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)療事故或引起藥源性疾病。

據(jù)報(bào)導(dǎo)，美國(guó)市售藥物制劑五十余種左右，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約有90%屬濫用。例如，普通傷風(fēng)感冒，一開始就使用抗生素就是濫用，因?yàn)橐粍t無效；且易產(chǎn)生抗藥性；還易引起體內(nèi)菌群平衡失調(diào)，美國(guó)FDA成立專門機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格控制濫用抗生素。

50年代，德國(guó)應(yīng)用機(jī)錫膠囊劑抗感染，結(jié)果造成217人中毒102人死亡。

1956年，在西歐市售新藥反應(yīng)停（Thalidomide)治療妊娠反應(yīng)，造成8000多畸形胎兒誕生，引起震驚世界的悲慘后果。

1968年有篇報(bào)道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來有人將輔料CaSO₄改為乳糖，其它未變，臨床應(yīng)用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴(yán)重中毒事件。后來經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導(dǎo)致醫(yī)療事故。

還有些藥物，治療劑量與中毒量之間相差很小，每個(gè)人對(duì)其耐受性和體內(nèi)消除速率又有很大差異，臨床用藥稍有不慎則容易產(chǎn)生中毒，甚至死亡。

臨床藥學(xué)是為病人治療和合理用藥之間架設(shè)的橋梁，是藥理學(xué)與藥劑學(xué)的臨床應(yīng)用，包括病人在用藥治療過程中的臨護(hù)，使藥物發(fā)揮有利的一面，盡量減少不利的一面。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的飛速發(fā)展，藥師必須面向臨床，必須對(duì)制定給藥方案的有關(guān)知識(shí)有較深入的了解，才能在協(xié)助醫(yī)師合理用藥方面做出較大貢獻(xiàn)。藥學(xué)教育的根本任務(wù)是培養(yǎng)藥師，從脫離患者的藥學(xué)、轉(zhuǎn)向?yàn)榛颊叻��?wù)的藥學(xué)，這是無需討論的當(dāng)務(wù)之急。

1．臨床藥物動(dòng)力學(xué)與藥師的基本任務(wù)藥物動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics)與臨床藥學(xué)(ClinicalPharmacy)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動(dòng)力學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)，是對(duì)每一個(gè)患者都能提供安全、有效的治療方案，包括給藥途徑、用藥劑型、用法、用量、給藥間隔等，實(shí)行給藥方案?jìng)�(gè)體化；可以重新審查給藥計(jì)劃；對(duì)不良反應(yīng)做出定量的解釋；對(duì)正在進(jìn)行的血液，腹膜透析患者出現(xiàn)不良反應(yīng)有助于按計(jì)劃暫時(shí)中止給藥及做必要的緊急解毒措施等。

作為臨床藥師的最基本任務(wù)是實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)�(gè)體化，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；受試藥劑的制備；廣泛收集藥學(xué)情報(bào)；應(yīng)用臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)等方面的知識(shí)為臨床醫(yī)師提供科學(xué)給藥方案，做到給藥劑量個(gè)體化，進(jìn)一步提高藥物的療效，減少藥物的不良反應(yīng)。

2．給藥方案?jìng)�(gè)體化與血濃度監(jiān)測(cè)：

（1)給藥方案?jìng)�(gè)體化：目前藥理學(xué)和治療學(xué)教科書中推薦的藥物劑量，大都是平均劑量，就如服裝店里所賣成衣的尺碼一樣。但是，成衣尺碼還有不同長(zhǎng)短和肥瘦可供顧客選用，而教科書中的劑量，卻都是固暄的一個(gè)。事實(shí)上，只有少數(shù)安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥，能使用藥者獲得滿意的療效。但多數(shù)藥物并非如此。給予同一劑量后，往往只有一部分病人療效滿意，另外一些病人，或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現(xiàn)不良反應(yīng)。有時(shí)由于病人體內(nèi)器官病變，影響到藥物在體內(nèi)的正常吸收、分布、代謝和排泄等動(dòng)力學(xué)變化，即使應(yīng)用常規(guī)劑量，有時(shí)或無效或產(chǎn)生中毒，血藥濃度監(jiān)測(cè)是幫助實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)�(gè)體化的重要手段之一，給藥方案?jìng)�(gè)體化則是提高臨床療效的一個(gè)重要保證。

（2)血藥濃度監(jiān)測(cè)：從醫(yī)生處方到藥物發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng)要經(jīng)過藥劑過程（PharmaceuticalProcess)、藥物動(dòng)力學(xué)過程(PharmacdynamicProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)和治療作用過程(TherapeuticProcess)等四個(gè)過程，因此對(duì)藥物治療進(jìn)行的監(jiān)測(cè)應(yīng)該包括對(duì)上述四種過程的全面監(jiān)測(cè)。

通過治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的疾病，所用藥物的性質(zhì)，個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)等方面充分了解，借助于特定時(shí)間的血藥濃度，利用臨床藥學(xué)動(dòng)力學(xué)的原則和公式為病人設(shè)計(jì)體體化的給藥方案，聯(lián)系臨床實(shí)際，不斷提高臨床用藥水平。

3．血藥濃度監(jiān)測(cè)在給藥方案?jìng)�(gè)體化中的地位藥理作用強(qiáng)度與劑量在一定范圍內(nèi)密切相關(guān)，這是藥物學(xué)的一條基本規(guī)律，是針對(duì)群體的平均情況而言。當(dāng)討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強(qiáng)度之間的關(guān)系時(shí)，則需考慮下面六個(gè)問題：①醫(yī)生雖然開了處方，但病人是否按醫(yī)囑中的給藥方案用藥？②是否由于使用不同廠家和不同批號(hào)的主品、因制劑生物利用度不同而影響療效？③雖然按處方醫(yī)囑用藥，生物利用度亦保持一致，但有無可能由于個(gè)體病人的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)存在個(gè)體差異，造成血藥濃度的個(gè)體差異，從而影響療效？④雖已按醫(yī)師的愿望調(diào)整并建立了一定的血藥濃度，但后者能否反映作用部位的藥物濃度？⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效？⑥顯然還要考慮由于其他藥物存在而出現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用的可能性？

以上六個(gè)環(huán)節(jié)都可能使處方劑量與藥效強(qiáng)度之間喪失相關(guān)性。吸有對(duì)這六個(gè)環(huán)節(jié)都有了透徹的了解，才能明確血藥濃度監(jiān)測(cè)在給藥方案?jìng)�(gè)體化中的地位。

4．哪些情況需要血藥濃度監(jiān)測(cè)？在藥物濃度一效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況需要血藥濃度監(jiān)測(cè)：①安全范圍較窄的藥物，其有效濃度和中毒濃度比較接近，如地高辛、鋰鹽、茶堿等。②米氏動(dòng)力學(xué)過程的藥物，在治療劑量范圍內(nèi)已呈現(xiàn)零級(jí)過種，機(jī)體對(duì)藥物的消除功能已達(dá)飽和狀態(tài)，隨劑量增呂，血藥濃度不成比例地猛增，伴以消除t_1/2明顯延長(zhǎng)，如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究。④藥物動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異很大，特別是由于遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如普魯卡因胺的乙酰代代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身美混淆的藥物，如用地高辛控制心律失常時(shí)，藥物過量也可以引起心律失常。⑥常規(guī)劑量也可以引起心律失常。常規(guī)劑量下沒有看到療效，測(cè)定血藥濃度有助于分析療效不佳的原因（制劑質(zhì)量有問題，藥物消除太快……)。⑦常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)。⑧藥物的消除器官功能受損（如腎功能較差的病人應(yīng)用氨基糖甙類抗生素；肝功能損害病人應(yīng)用利多卡因功茶三等)。⑨懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)。⑩診斷的處理過理中毒。

（二)腎功能不良病人給藥方案的設(shè)計(jì)當(dāng)腎病患者應(yīng)用某種全部或部分經(jīng)腎消除，且治療指數(shù)較低的藥物（發(fā)氨基糖甙類抗生素)時(shí)，通常很難掌握既維持療效，又不產(chǎn)生毒性的給藥方案。因?yàn)榇祟愃幬锏膖_1/2，在腎功能不良患者與正常人比較，t_1/2要長(zhǎng)的多，按腎功能正常人的給藥方案很容易產(chǎn)生中毒和醫(yī)療事故。為此，對(duì)腎功能不良患者的給藥方案需要進(jìn)行調(diào)整。

腎病患者給藥方案設(shè)計(jì)：在臨床約藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，亦希望腎功能不良患者體內(nèi)也能獲得在健康人體內(nèi)顯效的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css)水平。

對(duì)于腎病患者亦有相似的公式：

式中：Css(r)為腎病患者體內(nèi)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：F（r)為生物利用度；Xo（r)為給藥劑量；Ke（r)為消除速度常數(shù)；Vd(r)為表觀分布容積；

為給藥周期。令

若FVDA與腎功能損害程度無關(guān)，則

根據(jù)此式則腎病患者給藥方案調(diào)整為：

1．若給藥周期不變（τ=τ（r))，腎病患者給藥劑量Xo_(r)為：

則腎病患者的給藥劑量為：

2．若給藥劑量不變（Xo=Xo_(r))，腎病給藥周期τ_（r)為：

則腎病患者的給藥周期為：

腎病患者的給藥方案調(diào)整，根據(jù)1，2式，只在知道該藥物Ke和該患者個(gè)體ke_(r)，即可調(diào)整給藥劑量給藥周期。

對(duì)于腎功能減退而ke_(r)減小的藥物，患者個(gè)體消除速度常數(shù)ke_(r)可以應(yīng)用Ritschel一點(diǎn)求出或用下面的經(jīng)驗(yàn)公式求出：ke_(r)=a+bclcr式中：clcr為患者的肌酐清除率；a為該藥物腎外消除速度常數(shù)；b為比例常數(shù)。

例如：慶大霉素常用劑量為80mg，給藥周期為8h，若測(cè)得患者Clcr為40ml/min/m²時(shí)，如何調(diào)整該患者的給藥劑量？

解：查表得：a=2.0b=0.28Ke=30h^—1

根據(jù)Ke_(r)=a+bClcr，則Ke_(r)=2+0.28×40=13.2h^—1

根據(jù)

答：該患者給藥劑量應(yīng)調(diào)整為每8h給藥35.2mg即可。

（三)t_1/2與給藥方案設(shè)計(jì)生物半衰期的變動(dòng)對(duì)于每一種具體藥物來說，其t_1/2并不是一個(gè)絕對(duì)數(shù)值，文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)t_1/2數(shù)值正常情況下的平均值，個(gè)體有時(shí)會(huì)有較大差異，多種因素可引起t_1/2變動(dòng)。

1．劑量效應(yīng)：藥物在體內(nèi)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝和分布等過程均與藥量有關(guān)，劑量增加，可能使其中一個(gè)或幾個(gè)過程達(dá)到飽和，t_1/2將延長(zhǎng)，如非線性的藥物t_1/2隨劑量增加而延長(zhǎng)。

2．尿液的pH的影響從尿中排泄的藥物，以腎小球?yàn)V過，離子型藥物從腎小管排泄，非離子型藥物被重吸收，重吸收過程隨尿液pH影響，如果藥物被重吸收，則一方面延長(zhǎng)t_1/2，另一方面增加藥物在體內(nèi)的再循環(huán)。如偽麻黃堿在尿液pH為5.3時(shí)，t_1/2為5.0h，pH為8.0時(shí)，t_1/2為13.0h。

3．個(gè)體差異文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的藥物t_1/2為正常人的平均值，個(gè)體間存在差Beckett在四個(gè)受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑，測(cè)定體內(nèi)t_1/2分別為4.32h；4.75h；4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer報(bào)導(dǎo)，磺胺類藥物的t_1/2個(gè)體差異可達(dá)2倍左右。

個(gè)體差異主要為遺傳因素影響，但服用藥物進(jìn)的內(nèi)環(huán)境如飲水量，食物性質(zhì)及機(jī)體活動(dòng)情況亦有影響。

4．年齡的影響年齡不同，t_1/2亦不同，特別是新生兒、早產(chǎn)兒、老年人，臨床用藥應(yīng)特別注意。

5．藥物相互作用某些藥物合并應(yīng)用時(shí)，能增加或降低其它藥物的代謝或排泄，使t_1/2減小或延長(zhǎng)。

例如：雙香豆素與甲苯磺丁脲合并服用，可使用甲苯磺丁脲的t_1/2從4.9h延長(zhǎng)到17.5h，血藥濃度增加，使血糖明顯下降。

保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時(shí)用時(shí)，可促進(jìn)自身在體內(nèi)的代謝使其t1/2縮短。例如強(qiáng)力霉素t_1/2這12—16h，若與苯巴比妥合并服用，可使其t_1/2大大縮短。

6．疾病的影響與生理因素的影響。

三、老年人藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

老年人對(duì)藥物的反應(yīng)與青年人不同，隨著年齡的增大，引起人體生理發(fā)生變化，從而導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)的改變。

（一)機(jī)體成分的某些變化老年人隨著年齡的增加，機(jī)體總水分減少，特別是細(xì)胞內(nèi)液，從25歲到75歲，占體重比率從42%降到33%；肌肉組織相對(duì)減少；脂肪組織占體重比率相對(duì)增加，從18歲到55歲，男性從18%增至36%，女性從33%增到48%。

（二)心臟功能心輸出量，隨年齡增加而減少，從19歲到85歲，每年的減少將近1%，主要是每搏輸出量減少。

（三)肝臟的變化肝血流量，每年遞減弱0.3%~1.5%，60歲的老年人約減少40%~50%，肝臟變小，對(duì)藥物的代謝功能下降。老年人一般多數(shù)有高脂血癥，動(dòng)脈硬化的促進(jìn)因子，促使肝臟脂肪沉積，損傷肝臟功能。

（四)腎臟的變化用對(duì)氨基馬尿酸測(cè)定腎血流量，在40歲以后，呈直線下降，90歲老年人約為20歲青年人的二分之一；腎有效血流量大約每年減少1%；腎小球管分泌功能，隨年齡增加而下降，特別是50歲以下降較快，80歲僅達(dá)50%左右。

（五)胃腸道的變化男性在50歲以后，女性在60歲以后，胃腸道蠕動(dòng)開始降低，便秘增多；腸壁血流量減少；空腸，回腸粘膜，肌層萎縮，空腸絨毛面積指數(shù)下降，影響吸收；胃酸分泌隨年齡增加而減少，胃內(nèi)pH上升。

（六)其它方面的變化老年人由于蛋白質(zhì)攝入不足，氨基酸吸收減少，使血漿蛋白下降。27歲的青年人平均為：4.7g/d；65~103歲的老年人平均為3.8g/d。老年人對(duì)抗原刺激產(chǎn)生的抗體比青年人減少，免疫力、抗菌力下降；支氣管腺毛細(xì)胞減少，支氣管系統(tǒng)的反應(yīng)性下降。

四、藥物動(dòng)力學(xué)在抗生素臨床用藥中的指導(dǎo)作用

近年來，在藥物作用的研究中，廣泛開展了藥物動(dòng)力學(xué)的研究，即利用數(shù)學(xué)模型和公式，對(duì)于藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與消除等過程進(jìn)行了定量研究。在抗生素的臨床前期藥理研究中也越來越多的采用藥物動(dòng)力學(xué)原理，為抗生素給藥方案的制定和合理應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)，使抗生素的應(yīng)用提高到新水平。因此，藥物動(dòng)力學(xué)已成為臨床工作者日益關(guān)心的課題。為了進(jìn)一步提高今后抗生素的臨床藥理和臨床應(yīng)用研究水平，就藥物動(dòng)力與抗生素臨床應(yīng)用的關(guān)系，特收集了有關(guān)文獻(xiàn)，資料的報(bào)導(dǎo)，整理、介紹給大家在臨床用藥過程中，或許有一定指導(dǎo)意義。

（一)同類品種藥物及藥物動(dòng)力學(xué)特性的比較利用各項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，使我們可以對(duì)各種藥物特別是性質(zhì)相似的同類品種的體內(nèi)過程和作用進(jìn)行定量比較，對(duì)臨床選擇用藥及新抗生素的篩選具有一定參考價(jià)值。

在耐金葡萄菌所產(chǎn)生的青霉素的半合成青霉素中，異噁唑青霉素類是臨床常用的一組，包括苯唑青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素和氟氯青霉素，其藥理及藥物動(dòng)力學(xué)特性的比較。

由此可見，雙氯青霉素和氟氯青霉素對(duì)酸最穩(wěn)定（前者并對(duì)金葡萄所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定)，口服和注射給藥后血藥濃度較高，腎清除率較低，t_1/2較長(zhǎng)，結(jié)合其在體外產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的金葡萄較增，因此作為口服制劑，優(yōu)于其同類品種。而且上述兩者中，又以氟氯青霉素的血清蛋白結(jié)合率降低，在劑量相同時(shí)其游離血藥濃度較高，t_1/2，在靜脈給藥時(shí)對(duì)于血管外的刺激小，因此從藥理特性看，氟氯青霉素在本組織中無論口服或注射給藥，具有更多的優(yōu)點(diǎn)。

在臨床常用的頭孢菌素族中，頭孢唑啉除了在體外實(shí)驗(yàn)中具有抗菌譜廣、抗菌強(qiáng)的特點(diǎn)外，從藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，具有血藥濃度高、血半衰期較長(zhǎng)，因此藥-時(shí)曲線下面積較大，體內(nèi)消除慢，腎清除率低，膽汁濃度高等優(yōu)點(diǎn)，雖然其蛋白結(jié)合率較高，表現(xiàn)分布容積略小，但仍可認(rèn)為是同一類品種較優(yōu)良的一種。

國(guó)產(chǎn)硫脒頭孢菌素（Cefathiamidine)與常用頭孢菌素比較，其藥物動(dòng)力學(xué)特性與頭孢菌素Ⅱ相近。硫脒頭孢菌素的半衰期與頭孢菌素Ⅱ相差不多，其吸收速率略低，分布容積略小，而藥-進(jìn)曲線下面面積則較大。經(jīng)初步臨床試用，獲得良好療效，準(zhǔn)備擴(kuò)大臨床應(yīng)用。

合用丙磺舒對(duì)于硫脒頭孢菌素藥物動(dòng)力學(xué)過程的影響：合用丙磺舒1.0g后12h內(nèi)硫脒頭孢菌素的尿排泄量顯著減少（由排出給藥量的93.8%減少為65.7%)，同進(jìn)血藥峰濃度顯著增加，藥-時(shí)曲線下總面積則增加非常顯著，合用丙磺舒0.5或1.0克后，t_1/2均有延工，但不顯著。因此，在臨床應(yīng)用中硫脒頭孢菌素與丙磺舒合用，可望提高療效，對(duì)于病情較重或致病菌并非高度敏感者，值得考慮采用。

（二)制訂合理的給藥方案按作用原理的不同，抗菌藥物可分為菌劑和抑菌劑兩大類。抑菌劑只是暫時(shí)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，后者的最后消滅依賴于機(jī)體的防疫免疫功能，在條件適宜時(shí)處于抑制狀態(tài)的細(xì)菌仍有可能恢復(fù)活力而繼續(xù)繁殖。因此，為確保療效，在采用抑菌劑時(shí)，應(yīng)使血液和體液內(nèi)達(dá)到并保持一定的最低有效濃度，而細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC)可以作為衡量最低有效血藥濃度的粗略指標(biāo)。藥物以恒速靜脈滴注時(shí)，經(jīng)4~5個(gè)t_1/2，血藥濃度可基本達(dá)到平衡狀態(tài)，此時(shí)的血藥濃度稱為坪濃度，使坪濃度達(dá)到或超過最低有效濃度，才能保持療效。在靜脈恒速滴注時(shí)，坪濃度的高低與單位時(shí)間內(nèi)滴入的藥量也就是維持劑量有關(guān)而這一劑量可能通過動(dòng)力學(xué)的原理計(jì)算出來。

但臨床上大都采用間斷給藥的方式，而在間斷給藥進(jìn)（口服或肌注)濃度便不可避免的會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，如果每天的劑量固定不變，則給藥間隔越長(zhǎng)，血藥濃度環(huán)繞平均值的波動(dòng)越大，其低峰血濃度便有低于最低有效濃度的危險(xiǎn)。但給藥間隔過短，給藥次數(shù)過于頻繁，又影響病人休息，并給實(shí)際工作帶來困難。實(shí)踐證明，當(dāng)給藥間隔不超過藥物的半衰期（≤t_1/2)，則平均狀態(tài)時(shí)血藥濃度之比不超過2倍，在多數(shù)情況下是臨床上可能接受的。但在抗生素的應(yīng)用中，一般都要求血藥濃度盡早達(dá)到有效抗菌水平，此時(shí)可以加用首次沖擊量或負(fù)荷劑量，這一劑量也可以通過計(jì)算求得。

例如：口服土霉素250mg可達(dá)到有效抑菌濃度，其半衰期為8h，則其給藥方案可定為首劑500mg，維持劑量8h250mg。

由于藥物動(dòng)力學(xué)的計(jì)算往往非常繁復(fù)，不易被一般臨床工作者所掌握。Dettli等根據(jù)過去沿用的計(jì)算公式加以簡(jiǎn)化，考慮了藥物的最低抑菌濃度，分布容積，清除率及血清蛋白結(jié)合率等因素，對(duì)幾種常用磺胺藥，用藥物動(dòng)力學(xué)的原理進(jìn)行計(jì)算，求得各藥物的首次沖擊量，維持劑量和給藥間隔。

從表中計(jì)算所得的給藥方案與臨床常規(guī)用法相比，可能一盡一致，但具有參考價(jià)值。特別是其中關(guān)于磺胺嘧啶的給藥方案有用量減少，給藥間隔延長(zhǎng)的趨勢(shì)，與我們的觀察相一致。上述方法在合理用藥及新藥的臨床試用中，有助于迅速確定一個(gè)較為合理的給藥方案。但由于各種復(fù)雜的病理過程，個(gè)體之間的差異，以及計(jì)算中還有許多復(fù)雜因素，上述結(jié)果是否與臨床情況符合，有待實(shí)踐驗(yàn)證。

（三)預(yù)測(cè)毒性反應(yīng)的發(fā)生氨基糖甙類抗生素為臨床處理各種革蘭氏陰性桿菌感染治療的重要藥物，但該組藥物對(duì)腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)有較顯著的毒性，據(jù)報(bào)導(dǎo)，用慶大霉素治療的病人產(chǎn)生重腎毒性反應(yīng)者約為3%~5%，近年來，Coiburn等的研究發(fā)現(xiàn)在慶大霉素療程中，產(chǎn)生腎毒性癥狀與用量過大但未產(chǎn)生腎毒性癥狀者其血藥濃度均有異常增高，此種增高現(xiàn)象持續(xù)至停藥后8h此后則前者的血藥濃度仍保持在較高水平，而后則迅速下降。因此，血藥濃度的測(cè)定必須繼續(xù)進(jìn)行至停藥后24小時(shí)，才能區(qū)別腎中毒的患者。但根據(jù)療程中定期血藥濃度測(cè)定的結(jié)果，產(chǎn)生腎毒性癥狀的患者其分布相曲線斜率（a)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)（K12)以及分布容積等數(shù)值顯著增高，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明給藥后藥物迅速?gòu)闹醒胧疫M(jìn)入周邊室（主要地腎組織中積聚)，同時(shí)其消除速度常數(shù)則隨給藥劑量的增多而持續(xù)下降。這些變化在腎毒性癥狀出現(xiàn)以前即以相當(dāng)明顯，因此可用以預(yù)測(cè)中毒癥狀的發(fā)生，對(duì)于臨床安全用藥有較大的參考意義。

腎功能減退時(shí)，許多藥物的半衰期常顯著延長(zhǎng)，因此在采用對(duì)于腎臟毒性較大及主要經(jīng)腎排泄的抗生素和氨基糖甙類及多粘菌素等時(shí)，劑量及給藥間隔應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。臨床上一般根據(jù)血漿肌酐值的變化來推算，但內(nèi)生肌酐清除率可以更準(zhǔn)確的和定量的反應(yīng)患者的腎功能狀態(tài)。

根據(jù)公式

式中：Ccr為內(nèi)生肌酐清除率，正常人以100ml/min計(jì)算；a為每小時(shí)非經(jīng)腎消除速度常數(shù)；b為每小時(shí)經(jīng)腎消除速度常數(shù)；Ke_（r)為每小時(shí)總消除速度常數(shù)。

例：某病人將采用卡那霉素，其內(nèi)生肌酐消除率為40ml/min查表：病人的Ke_(r)=10.6h^--1Ke=25h^--1

病人的每日劑量1×10.6/25=0.42

分兩次肌注。

或查表：卡那霉素正常人的半衰期為2.75h，

病人的半衰期=69.3/10.6=6.54(h)

患者給藥間隔=12×6.54/2.75=28.56(h)

此外，一些主要由腎排泄的抗生素如氨基糖甙類及孢菌素，其總的消除速度常數(shù)與內(nèi)生肌酐清除成直線關(guān)系。因此都可以根據(jù)不同的腎功能情況來計(jì)算和調(diào)整給藥方案。

一些氨基糖甙類抗生素的總消除速度常數(shù)（Ke)：

妥布霉素Ke=0.028±0.0025Ccr里杜霉素Ke=0.0147±0.002Ccr

西梭霉素Ke=0.0052±0.0024Ccr丁胺卡那霉素Ke=0.0094±0.0034Ccr

尼蒂霉素Ke=0.017±0.002Ccr

常用頭孢菌素類的總消除速度常數(shù)：

頭孢菌素Ⅱ，Ke=0.067±0.003．Ccr

頭孢菌素Ⅳ，Ke=0.0355±0.0062．Ccr

頭孢菌素Ⅴ，Ke=0.014±0.003．Ccr

頭孢菌素Ⅶ，Ke=0.008±0.006．Ccr

頭孢菌素Ⅷ，Ke=0.184±0.007．Ccr

從上式求出在不同腎功能時(shí)的Ke值后，代入下式，即可得出患者應(yīng)采用的劑量或給藥間隔。

近年Hull與Sarubbi二氏根據(jù)慶大霉素血藥濃度測(cè)定的結(jié)果用電子計(jì)算機(jī)算出各項(xiàng)藥物動(dòng)力學(xué)叁數(shù)及在一定劑量時(shí)預(yù)期可能達(dá)到的血藥濃度；制成在不同程度腎功能減退時(shí)，為達(dá)到預(yù)期的血高峰濃度所需的慶大霉素劑量。

例如：患者體重70kg，內(nèi)生肌酐清除率為18ml/min，似采用慶大霉素，該藥對(duì)于細(xì)菌的最低抑菌濃度為1~2ug/ml，需達(dá)到的血藥濃度為4~6ug/ml。

從“慶大霉素首次沖擊量”表查出，為達(dá)到4~6ug/ml的血藥濃度，應(yīng)給予首次沖擊量。1.5mg/kg×(10－7)=94mg即按去脂肪后體重計(jì)算（扣除體重的10%)，為達(dá)到上述血濃度應(yīng)給予首次沖擊量94mg。再查表中肌酐清除率為18ml/min時(shí)，每12hr給予首次沖擊量的55%，即94mg×55%=52mg，即可保持上述血藥濃度。但腎功能不穩(wěn)定的患者，其維持劑量應(yīng)根據(jù)每天的內(nèi)生肌酐清除率進(jìn)調(diào)整。隨著治療的進(jìn)行，氨基糖甙類藥物可在腎組織中逐漸積聚并超過血肌酐值所能反應(yīng)和程度。因此，在給藥3~4天后應(yīng)進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，后者增高預(yù)示毒性反應(yīng)易于發(fā)生。

（四)生物利用度（Bioavailability)的測(cè)定臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)同一種藥物由于其劑型、配方及工藝等不同，口服和肌注后可以顯著影響吸收，因而影響臨床療效。1968年美國(guó)有關(guān)當(dāng)局收回了8種市售不同配方的氯霉素膠囊2億粒，這些藥品全部符合藥典和美國(guó)食品藥物管理局（FDA)規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但以臨床應(yīng)用證實(shí)吸收不良，生物利用度差。因此近十年來，藥品的生物利用度問題在國(guó)內(nèi)外已日益受到重視。

生物利用度涉及藥物的吸收過程與吸收速率兩方面，藥物的吸收速度與吸收程度不一定有聯(lián)系，吸收快的未必一定吸收完全。肌肉注射并不一定口服者吸收快或吸收完全。例如磺胺藥就是一個(gè)例子，肌肉注射磺胺藥后血藥濃度高峰并不提早到達(dá)，其血藥濃度也未見于相同劑量口服者。在抗生素的臨床應(yīng)用中，通常采用首次沖擊量或經(jīng)靜脈給藥，以保證血藥濃度迅速達(dá)到有效水平。

通常測(cè)定某一藥濃度經(jīng)口服或肌注后的生物利用度必須測(cè)定其給藥后的藥一時(shí)曲線下面積與靜脈給藥者相比，也可以用公式計(jì)算來比較同一藥物兩種不同配方的生物利用度，但這些方法的缺點(diǎn)是在實(shí)驗(yàn)過程中須多次抽血，Barr氏等比較三種不同配方口服四環(huán)素鹽酸的生物利用度，他們發(fā)現(xiàn)單次給藥后48~72h尿藥排泄量計(jì)算所得的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以比較兩種不同配方的藥物生物利用度，其優(yōu)點(diǎn)是可能免去多次抽血。同時(shí)，根據(jù)單次給藥后血藥濃度測(cè)定計(jì)算所得參數(shù)可以預(yù)測(cè)兩種不同配方四環(huán)素膠囊的生物利用度的差異更加容易顯示出來。例如一次服用250mg時(shí)，兩種四環(huán)素制劑的生物利用度幾乎沒有顯著差別，但一次服用500mg或750mg時(shí)，其中差別就清楚的顯示出來了。這一事實(shí)說明了臨床服用四環(huán)素時(shí)，如不經(jīng)生物利用度試驗(yàn)，每日4次，每次250mg的療m.payment-defi.com/pharm/效與每日兩次，每次500mg者并不一不定期相等，因?yàn)椴煌瑒┝繒r(shí)的吸收程度程度不可能不同，值得注意。我們?cè)鴮?duì)國(guó)產(chǎn)不同晶型無味氯霉素的生物利用度進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)口服A晶型后血藥濃度低于最低有效水平。正常人口服B型后的血藥濃度較A型者顯著為高；但B型非微粒加吐溫-80后血藥濃度可顯著提高，超過B型微粒型而與口服等量氯霉素者相近。在目前工藝條件尚不能生產(chǎn)微粒型時(shí)，采用B型非微粒型加入適量吐溫-80，可使血藥濃度達(dá)到有效水平，保證臨床療效，從而收到了較大的經(jīng)濟(jì)效果。

國(guó)內(nèi)曾對(duì)四環(huán)素、土霉素的堿及鹽酸鹽進(jìn)行生物利用度比較，但由于各地的試驗(yàn)方法盡不相同，數(shù)據(jù)分析處理不夠精細(xì)，因此所得結(jié)果參差不齊，未獲肯定結(jié)論。這一工作對(duì)于臨床治療有較大意義，建議今的繼續(xù)研究。

綜上所述，根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)的原則，可以用數(shù)字來描述藥物的體內(nèi)過程。從血藥濃度通過計(jì)算可參得到更多信息，使我們對(duì)藥物的藥理特性有更詳盡的了解，并可以進(jìn)行定量比較，有助于制訂合理的給藥方案，根據(jù)機(jī)體情況調(diào)整給藥方案，預(yù)測(cè)毒性的發(fā)生等。但也應(yīng)看到，由于人體的復(fù)雜性，無論通過如何細(xì)致復(fù)雜的計(jì)算方法，藥物動(dòng)力學(xué)研究只能得出一個(gè)大致的估計(jì)；在此基礎(chǔ)上如能輔以細(xì)致的臨床觀察和其他測(cè)試方法，則可使些項(xiàng)研究更好地為臨床服務(wù)，最大限度地發(fā)揮藥物治療效果，并促進(jìn)合理用藥。