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考點摘要
8.1概述
8.1.1注射劑的概念【掌】 注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及無菌粉末或濃溶液。
8.1.2注射劑的分類
１．按分散系統(tǒng)分【掌】 溶液型、混懸型、乳劑型、粉針。
２．按給藥途徑分類【熟】
１）靜脈注射液 5—50ml、靜脈滴注量可多至數(shù)千毫升，且靜脈注射劑不得加抑菌劑；
２）椎管注射液不可超過10ml
３）肌肉注射液 1—5ml
４）皮下注射液 1—2ml
５）皮內(nèi)注射液 0．2ml以下
６）穴位、腹腔、關節(jié)腔、動脈內(nèi)注射劑液等
8.1.3注射劑的特點【掌】
優(yōu)點：
１．藥效迅速作用可*。
２．適用于不宜口服的藥物。
３．適用于不能口服藥物的病人。
４．可發(fā)揮局部定位的作用。
５．可產(chǎn)生定向作用。
缺點：
1．使用不便且注射疼痛
2．研究和生產(chǎn)過程復雜。
3．安全性低于口服制劑
8.1.4注射劑的質(zhì)量要求【掌】
１．含量合格
２．無菌 不得含有任何活的微生物。
３．無熱原特別是劑量大的、供靜脈及脊椎腔注射的。
４．澄明度合格針對溶液型注射劑而言，不得有肉眼可見的混濁或異物。
５．不溶性顆粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超過20粒，25um以上的不溶性微粒不得超過2粒)
６．安全性不應對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應。
７．穩(wěn)定性保證產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全、有效。
８．pH值合格 控制在4~9范圍內(nèi)。
９．滲透壓合格脊椎腔內(nèi)注射的藥液必須等滲；輸液應等滲或稍偏高滲；其他注射劑原則上要求與血漿滲透壓相等或接近。
10．降壓物質(zhì) 必須符合規(guī)定，以保用藥安全。
8.2注射劑的溶劑與附加劑
8.2.1注射用水【掌】
１．注射用水、純化水、滅菌注射用水與制藥用水的區(qū)別
純化水為原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試
驗用水，不得用于注射劑的配制。
注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的無熱原水。為配制注射劑用的溶劑
滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注
射液的稀釋劑。
制藥用水包括純化水、注射用水與滅菌注射用水。
２．注射用水的質(zhì)量要求【掌】
１）必須通過細菌內(nèi)毒素（熱原）檢查。
２）一般檢查項目 pH值(
5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等。(蒸餾水的檢查項目)
３．注射用水的制備
１）原水的處理方法包括離子交換法、電滲析法與反滲透法。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水的預處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負擔。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。
２）蒸餾法制備注射用水
塔式蒸餾水器隔沫裝置能除熱原；廢氣排出器能除去二氧化碳、氨等廢氣(已淘汰)。
多效蒸餾水器耗能低、產(chǎn)量高、質(zhì)量優(yōu)、可自動控制。
汽壓式蒸餾水器與多效式蒸餾水器特點類似，但耗能較大。
４．注射用水的收集與保存
１）收集時，初餾液應棄去一部分，并防止污染；
２）保存時，應80℃以上或65℃以上保溫循環(huán)存放，滅菌密封保存。
8.2.2注射用油【了】
１．精制并滅菌（150-160℃、1-2h）后用。
２．符合藥典要求應無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液，10℃應保持澄明。碘值、酸值和皂化值是評定注射用油的重要指標。
３．避光密閉貯存，防氧化酸敗。
４．常用的注射用油為芝麻油、大豆油、茶油等。
8.2.3其他注射用溶劑【了】
１．水溶性非水溶劑：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。
２．油溶性非水溶劑：苯甲酸芐酯、二甲基乙酰胺等。
8.2.4注射劑的附加劑【掌】
目的：增加溶解性和穩(wěn)定性；減少疼痛和抑菌
常用的附加劑有：
１．pH調(diào)節(jié)劑 有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖劑等。增加穩(wěn)定性和溶解度，減少刺激性。
２．表面活性劑有聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶劑、潤濕劑、乳化劑使用。
３．助懸劑有明膠、MC、CMC-Na等，混懸型用。
４．延緩藥物氧化的附加劑
１）抗氧劑亞硫酸氫鈉（中性）、焦亞硫酸鈉（酸性）、硫代硫酸鈉（堿性）（藥pH影響）
２）螯和劑 EDTA-2Na
３）惰性氣體二氧化碳、氮氣
５．等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉、葡萄糖
６．局部止痛劑鹽酸普魯卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射時產(chǎn)生疼痛的制劑。
７．抑菌劑三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要時加入。多劑量裝的注射液，采取低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射液，應加入適宜的抑菌劑。靜脈和脊椎注射禁用抑菌劑。一次用量超過5ml的注射液應慎重選擇。
8.3熱原
8.3.1熱原的概念【掌】
能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復合物，脂多糖是熱原的主要成分和致熱中心。革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱作用很強。
8.3.2熱原的性質(zhì)【掌】
１．耐熱性 180℃3~4小時才能徹底破壞。通常滅菌熱原不被破壞。
２．可濾過性熱原體積�。s1~5nm），可通過一般的濾器和微孔濾器。
３．被吸附性熱原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去
４．水溶性與不揮發(fā)性熱原溶于水，但本身不揮發(fā)，制備注射用水依據(jù)。但蒸餾器中一定要有隔沫裝置，以擋住溶在水蒸氣霧滴中的熱原。
５．不耐酸堿性熱原能被強酸、強堿、強氧化劑、超聲破破壞。
8.3.3污染熱原的途徑【掌】
１．從注射用水中帶入從注射用水中帶入熱原的原因有兩點：一是蒸餾器結構不合理或操作不當，除熱原不完全；二是注射用水在貯存中被微生物污染。故應使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。
２．從其他原輔料中帶入
３．從容器、用具、管道和設備等帶入
４．制備環(huán)境中帶入
５．從輸液器帶入
8.3.4除熱原的方法【掌】
１．高溫法適用于針筒、其它玻璃器皿。洗滌后，干熱250℃、30min。
２．酸堿法適用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液處理。
３．吸附法適用于注射液。常用的吸附劑有活性炭、白陶土等。
４．濾過法適用于注射液。濾過法包括交聯(lián)葡聚糖凝膠濾過、反滲透法濾過、超濾法濾過。
8.3.5熱原檢查方法
１．家兔法體內(nèi)熱原試驗法。家兔對熱原的反應和人是相同的。用直腸溫度計或直腸熱電偶測定測定家兔的體溫。
２．鱟試劑法
體外熱原試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝膠反應。特別適用于不能用家兔法檢驗的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。此法操作簡便、靈敏度高，但因其對革蘭氏陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，尚不能代替家兔法。
8.4藥物溶解度與溶解速度
8.4.1溶解度及其影響因素【掌】
１．溶解度藥物的溶解度是指在一定的溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干毫升溶劑中表示。極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶表示藥物的大致溶解度。
２．影響溶解度的因素（藥物極性、溶劑、溫度、藥物晶型、粒子大小、加入第三種物質(zhì)）
１）溶劑的性質(zhì)溶劑的極性對藥物的溶解影響極大。
２）藥物的性質(zhì)藥物極性大小與溶劑相似則藥物易溶；藥物的晶型也影響溶解度，多晶型藥物中的穩(wěn)定型的溶解度較亞穩(wěn)定型的�。凰幬锏念w粒大小只是當藥物微粉化后才影響溶解度（隨粒徑的減小而增加）。
３）外界因素溫度對有些藥物的溶解度影響較大；附加劑（如助溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等）也可增加藥物的溶解度。
8.4.2增加藥物溶解度的方法【掌】
１．制成可溶解性鹽
２.引入親水基團
３．使用混合溶劑
４．加入助溶劑
５．加入增溶劑 影響增溶的因素
(1)增溶劑的性質(zhì)增溶劑的種類不同或同系物增溶劑的分子量不同，增溶效果不同。同系物的碳鏈愈長。其增溶量也愈大，但通過增長烷基鏈增加增溶量是有限度的。
(2)增溶質(zhì)的性質(zhì)增溶劑的種類和濃度一定時，藥物的分子量愈大，體積愈大，膠團，所能容納的量愈少，即增溶量愈小。
(3)增溶劑的加入順序
(4)增溶劑的用量
8.4.3溶解速度及其影響因素【掌】
１．溶解速度的概念 溶解速度是指單位時間內(nèi)所溶解藥物的量，一般用單位時間內(nèi)溶液濃度增加量表示。
２．影響因素
固體藥物的溶解是一個擴散過程，根據(jù)Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：
１）升高溫度，增加藥物分子的擴散系數(shù)D；
２）攪拌，可減少擴散層的厚度δ；
３）減小藥物粒徑，增加藥物與溶出介質(zhì)接觸的表面積S。
8.5濾過
8.5.1概述
濾過是指用多孔性介質(zhì)（濾過介質(zhì)、濾材），使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過是藥劑中的一項基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細菌、空氣的凈化及除去溶劑。
8.5.2濾過機理與影響因素
１．濾過機理
１）介質(zhì)濾過
（１）表面（篩析）截留作用粒徑大于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。
（２）深層截留作用粒徑小于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機理。
２）濾餅濾過固體粒子聚集在濾過介質(zhì)的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。
２．濾過的影響因素濾過的壓力、藥液的粘度、濾過介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細管半徑與長度等
３．提高過濾速度的措施
１）改變壓力采用加壓或減壓的方法
２）降低藥液粘度趁熱濾過
３）加入助濾劑減少濾材的毛細孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。
４）更換濾材或動態(tài)濾過減小濾渣的阻力
５）先粗濾再精濾濾過時先用孔徑大的濾過介質(zhì)（如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等）濾過，再用孔徑小的濾過介質(zhì)（如垂熔玻璃、微孔薄膜等）濾過。
8.5.3濾過器
１．砂濾棒砂濾棒對藥液的吸附性強，難以清洗。
２．垂熔玻璃濾過器
１）特點化學性質(zhì)穩(wěn)定，對藥液pH值無影響；濾過時不脫渣，無吸附作用；易清洗，可熱壓滅菌。
２）按形狀分類濾棒、濾球和漏斗。
３）規(guī)格 是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌；4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過（精濾）。
３．微孔濾膜濾過器
１）特點
微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強；空隙率大，阻力小，濾速快；無介質(zhì)脫落；不影響藥液的pH值；吸附性��；濾膜用后棄去，不會產(chǎn)生交*污染。主要缺點是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。
２）應用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。
（１）需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜；
（２）用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜；
（３）微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細菌注入體內(nèi)；
（４）菌檢。
8.6空氣凈化技術
8.6.1空氣凈化技術的概念
8.6.2空氣凈化的意義 減少或消除由于異物污染對制劑質(zhì)量的影響，保證制劑的安全性。
8.6.3空氣凈化的標準
按每升空氣中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允許數(shù)為標準，潔凈室的凈化程度分為以下幾個級別：100級、1萬級、10萬級、30萬級。潔凈室空氣質(zhì)量除潔凈度（微粒數(shù)）要求外，還有溫度（18~26℃）、相對濕度（40%~60%）、壓力（保持正壓）的要求。這四個要求是潔凈室設計的標準。
8.6.4含塵濃度的測定方法
１．光散射式粒子計數(shù)測定法
２．濾膜顯微鏡計數(shù)測定法
３．光電比色計數(shù)測定法
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