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8.6.5空氣濾過
空氣凈化的手段主要是濾過，采用不同的濾過方法和過濾介質(zhì)，濾除空氣中的微粒。
１．空氣濾過機(jī)理
空氣濾過屬于介質(zhì)濾過，也分為表面濾過與深層濾過，同時(shí)也存在著慣性作用、擴(kuò)散作用、攔截作用和靜電作用。
２．空氣濾過的影響因素
１）微粒的大小大粒徑的粒子由于慣性、攔截作用顯著容易濾除；小粒徑的粒子擴(kuò)散作用顯著，易被介質(zhì)吸附而被濾除；中等粒徑的粒子濾過效率低。
２）濾過風(fēng)速
３）介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性
４）附塵作用
３．空氣濾過器
１）初效濾過器
２）中效過濾器
３）高效濾過器
8.6.6潔凈室的設(shè)計(jì)
１．設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，通常分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)沒有潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級(jí)；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級(jí)的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級(jí)。
２．潔凈室的氣流形式
１）層流 由高效濾過器送來的潔凈空氣，如果是以層流形式進(jìn)入潔凈室，則可達(dá)到100級(jí)的潔凈度。分為水平層流與垂直層流兩種形式。
２）亂流（紊流）潔凈空氣以亂流的形式進(jìn)入潔凈室，只能稀釋含塵空氣，達(dá)到10萬級(jí)的潔凈度。
8.7注射劑的滅菌及無菌技術(shù)【掌】
8.7.1概述
１．滅菌法的概念
是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的所有微生物殺滅或除去的方法。滅菌效果以殺滅芽胞為準(zhǔn)。而“防腐”指的是用低溫或化學(xué)藥片防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖；“消毒”指的是用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死。注意區(qū)分此三個(gè)概念。
２．藥劑學(xué)中滅菌原則既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、有效性與安全性。
8.7.2物理滅菌法
１．干熱滅菌法指利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。
１）火焰滅菌法不適宜藥品的滅菌，而適用于金屬、玻璃、陶瓷等物品的滅菌。
２）干熱空氣滅菌法在高溫干熱空氣中滅菌的方法。本法穿透力弱、滅菌溫度較高，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)。藥典規(guī)定為160℃~170℃需2小時(shí)以上；170℃~180℃需1小時(shí)以上；250℃需45分鐘。熱原經(jīng)250℃30分鐘或200℃以上45分鐘可遭破壞。本法適用于既耐熱又不允許濕氣穿透的物品的滅菌，如注射用油、油脂性基質(zhì)、玻璃容器、耐高溫的藥粉等。
２．濕熱滅菌法在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。此法滅菌效率高，因?yàn)橛兴执嬖冢羝麧摕岽�、穿透力�?qiáng)，使微生物的蛋白質(zhì)更容易變性或凝固而死亡。
１）煮沸滅菌法是把待滅菌的物品放入沸水中加熱滅菌的方法，通常煮沸時(shí)間為30~60min。
２）流通蒸汽滅菌法是在常壓下用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法，通常滅菌時(shí)間為30~60min。
流通蒸汽法和煮沸滅菌法的滅菌效果不如熱壓滅菌法可*，不能保證殺滅所有的芽胞，但操作簡(jiǎn)便、使用安全。適用于一些不耐熱且容量小的肌肉注射劑，還可以考慮加入抑菌劑。
３）熱壓滅菌法是用大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。
（１）特點(diǎn)滅菌可*，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，應(yīng)用廣泛。
（２）滅菌條件
115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。
（３）適用范圍凡能耐受高壓蒸汽的制劑（如輸液、注射液、眼藥水、合劑等）、玻璃、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜濾過器等均能采用此法。
（４）使用該法的注意事項(xiàng)：ａ必須使用飽和蒸汽；ｂ必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除；ｃ滅菌時(shí)間必須從全部藥液溫度達(dá)到要求溫度時(shí)算起；ｄ為避免壓力和溫差太大而使物品沖出或玻璃瓶炸裂，滅菌完畢后必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，緩慢打開滅菌鍋。
４）影響濕熱滅菌的因素
（１）細(xì)菌的種類與數(shù)量
（２）藥物的性質(zhì)與滅菌的時(shí)間
（３）蒸氣的性質(zhì)應(yīng)使用飽和蒸氣
（４）介質(zhì)的性質(zhì)
５）低溫間歇滅菌法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。但費(fèi)時(shí)、對(duì)芽胞的殺滅效果不理想，必要時(shí)應(yīng)加入抑菌劑。
３．射線滅菌法
１）γ-射線輻射滅菌法特點(diǎn)是不升高被滅菌產(chǎn)品的溫度，穿透性強(qiáng)，適用于維生素、抗生素、激素、醫(yī)療器械、高分子材料等不耐熱的物品的滅菌。還可對(duì)已包裝好的制劑滅菌，可減少污染。
２）紫外線滅菌法最強(qiáng)滅菌的紫外線波長(zhǎng)是254nm。其滅菌的機(jī)理是，紫外線作用于微生物核酸蛋白，促使其變性，同時(shí)空氣受紫外線照射產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。本法適用于物體表面、無菌室的空氣及蒸餾水的滅菌。
３）微波滅菌法該法適用于水性藥液的滅菌，具有快速、均勻、節(jié)能、環(huán)保等特點(diǎn)。
４．濾過除菌法是指用除菌濾器除去活的或死的微生物的一種方法。常用的除菌濾器有微孔薄膜濾器(孔徑0.22μm)或G6號(hào)垂熔玻璃漏斗。本法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液，以及水和氣體的除菌。除菌過程要在無菌條件下操作，以免污染。
藥劑學(xué)輔導(dǎo)7
8 注射劑與滴眼劑（2）
8.7.3 D、Z、F、F0值的意義
１．D值 微生物的耐熱系數(shù)，指在一定溫度下，將微生物殺滅90%所需的時(shí)間。以分鐘表示。
２．Z值
滅菌的溫度系數(shù)，指某一種微生物的D值減少到原來的1/10（下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）時(shí)，所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。
３．F與F0值 是驗(yàn)證滅菌方法可*性的參數(shù)，具有簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、靈敏的特點(diǎn)。
１）F值 是驗(yàn)證干熱滅菌法滅菌效果的參數(shù)，其參比溫度是170℃；
２）F0值 是相當(dāng)于121℃熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間。
（１）物理F0值
參比溫度是121℃，是以最耐熱的嗜熱脂肪芽胞桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時(shí)，Z值是10℃。數(shù)學(xué)表達(dá)式：
F0＝△t∑10(T－121)/10 �。ǎ福玻�
顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。它是把各溫度下的滅菌效果都轉(zhuǎn)化為121℃下滅菌的等效值。因此，F(xiàn)0值是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間(min)。在滅菌過程中，只要記錄滅菌溫度與時(shí)間，就可算出F0值。F0值為8~12min。
（２）生物F0值 其值等于D121值與微生物的對(duì)數(shù)降低值的乘積，即：
F0＝D121×（lgN0 －lgNt） （８－３）
式中，N0為微生物的初始數(shù)，Nt為滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)，又稱染菌度概率。一般Nt達(dá)到了10－6，即認(rèn)為達(dá)到了可*的滅菌效果。式中可見，N0越大，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)。故制備過程中應(yīng)盡量減少污染。
8.7.4化學(xué)滅菌法
１．概念
用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。不能殺死芽胞，僅對(duì)繁殖體有效。目的在于減少微生物的數(shù)量，控制一定水平的無菌狀態(tài)。
２．氣體滅菌法利用環(huán)氧乙烷氣體、甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣等殺菌性氣體進(jìn)行殺菌的方法。環(huán)氧乙烷可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。甲醛氣體、丙二醇?xì)怏w適用于操作室內(nèi)的滅菌。
３．化學(xué)藥劑滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。該法常應(yīng)用于其它滅菌法的輔助措施。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。
8.7.5無菌操作法和無菌檢查法
１．概念 把整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。
２．特點(diǎn)
必須在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。所用的一切用具、材料以及環(huán)境，均須滅菌處理。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，大多需加入抑菌劑。
３．適用范圍不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等。
４．無菌檢查方法
１）直接接種法
２）薄膜濾過法
8.8注射劑的制備
8.8.1概述
１．注射劑的工藝流程 包括容器的處理、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。
注射劑的容器和處理方法 檢查一切割一圓口一安瓿的洗滌一干燥或滅菌
注射劑的制備流程 原輔料的準(zhǔn)備一配制一濾過一灌封一滅菌一質(zhì)量檢查
２．對(duì)環(huán)境潔凈度的要求
１）容器的干燥、滅菌應(yīng)在控制區(qū)內(nèi)進(jìn)行；冷卻應(yīng)在潔凈內(nèi)進(jìn)行。
２）注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。
３）可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。
8.8.2注射液的配制
首先要按處方組成核對(duì)所有原輔料的規(guī)格要求，計(jì)算投料量，分別準(zhǔn)確乘量。
2.配液的方法有濃配法和稀配法。稀配法適用于原料質(zhì)量好的藥品。對(duì)易產(chǎn)生澄明度問題的原料應(yīng)用濃配法。對(duì)不易濾清的藥液，可加0.1~0.3%的注射用規(guī)格的活性炭處理后再過濾。活性炭可起到吸附雜質(zhì)、熱原和助濾的作用�；钚蕴恳话阍谒嵝詶l件下使用，堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反而使藥液中雜質(zhì)增加。配好的藥液經(jīng)過pH值和含量檢查合格后，才可進(jìn)入下一工序。
３．配液用注射用水的貯存時(shí)間不得超過12小時(shí)。
４．配液用的注射用油應(yīng)150℃~160℃1~2小時(shí)滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。
8.8.3注射液的濾過
注射液的濾器的種類與選擇
(1)垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號(hào)的選擇，以上海玻璃廠為例，3號(hào)多用于常壓濾過，4號(hào)可用于減壓或加壓濾過，6號(hào)作無菌濾過。
(2)砂濾棒、粗濾
(3)微孔濾膜器。常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚四氟乙烯膜，濾膜孔徑在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精濾使用，濾膜孔徑為O．3或0．22μm可做除菌過濾用。
１．濾過的重要性濾過是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。
２．濾過裝置
１）高位靜壓濾過裝置
２）減壓濾過裝置
３）加壓濾過裝置壓力穩(wěn)定、濾速快、產(chǎn)量高、質(zhì)量好，適用于大生產(chǎn)。注射劑生產(chǎn)中的濾過一般采用三級(jí)組合濾器，即砂濾棒→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。
8.8.4注射劑的灌封
１．灌封指的是灌裝和封口兩個(gè)步驟。這是注射劑生產(chǎn)中最關(guān)鍵的操作。灌封應(yīng)在同一間室內(nèi)進(jìn)行，灌注后應(yīng)立即封口，以免污染。必須嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境的潔凈度（如在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行）。
2．封口的方法：拉封、頂封。粉末安瓿或具有廣口的其它類型安瓿，都必須拉封。封注射劑的玻璃安瓿要達(dá)到以下要求：玻璃安瓿應(yīng)無色透明，應(yīng)具有低膨脹系數(shù)、耐熱耐洗滌，有足夠的強(qiáng)度，有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，熔點(diǎn)較低，不得有氣泡。
3．某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在灌封前后需通入惰性氣體，以置換安瓿中的空氣。常用的惰性氣體有氮?dú)夂投趸肌?
注射液的機(jī)械灌封中可能出現(xiàn)的問題主要有：劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭(鼓泡)、癟頭、焦頭等。
8.8.5注射劑的滅菌和檢漏
１．滅菌 注射劑灌封后應(yīng)盡快滅菌。從配液到滅菌必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12小時(shí)）。
要根據(jù)注射劑的性質(zhì)選擇滅菌方法與條件，既要保證滅菌完全，又要保證注射劑的質(zhì)量。不耐熱的品種，一般1~5ml安瓿可用流通蒸氣100℃
30min滅菌；10~20ml安瓿100℃
45min滅菌；對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短時(shí)間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。凡耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘熱壓滅菌。按F0值大于8驗(yàn)證滅菌效果。
２．檢漏 一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器即可檢漏。利用有顏色的水在負(fù)壓狀態(tài)下滲透進(jìn)有縫隙的安瓿而將其檢出。
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