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第二節(jié) 藥物作用機制
藥物效應多種多樣，是不同藥物分子與機體不同靶細胞間相互作用的結(jié)果。藥物作用的性質(zhì)首先取決于藥物的化學結(jié)構(gòu)，包括基本骨架、活性基團、側(cè)鏈長短及立體構(gòu)形等因素。這些構(gòu)效關(guān)系是藥物化學研究的主要問題，但它有助于加強醫(yī)生對藥物作用的理解。藥理效應是機體細胞原有功能水平的改變，從藥理學角度來說，藥物作用機制要從細胞功能方面去探索。
一、非特異性藥物作用機制: 與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。
1、滲透壓作用： 如甘露醇的脫水作用。
2、脂溶作用： 如全身麻醉藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用。
3、膜穩(wěn)定作用：阻止動作電位的產(chǎn)生及傳導，如局部麻醉藥，某些抗心律失常藥等。
4、影響PH： 如抗酸藥中和胃酸。
5、絡合作用： 如二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒。
二、特異性藥物作用機制: （與藥物的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)）
1、干擾或參與代謝過程：
①對酶的影響，多數(shù)藥物能抑制酶的活性，如新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶，奧美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些藥本身就是酶，如胃蛋白酶。
②參與或干擾細胞代謝，偽品摻入也稱抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。
③影響核酸代謝，許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發(fā)揮療效的。許多抗生素（包括喹諾酮類）也是作用于細菌核酸代謝而發(fā)揮抑菌或殺菌效應的。
2、影響生物膜的功能： 如作用于細胞膜的離子通道的抗心律失常藥通過影響Na+、Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運而發(fā)揮作用。
3、影響體內(nèi)活性物質(zhì)： 乙酰水揚酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。
4、影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進末梢釋放去甲腎上腺素(NA)。
5、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運 在體內(nèi)主動轉(zhuǎn)運需要載體參與，干擾這一環(huán)節(jié)可藥理效應。如利尿藥抑制腎小管Na+-K+、Na+-H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。
6、影響免疫機制 除免疫血清及疫苗外，免疫增強藥及免疫抑制藥通過影響免疫機制發(fā)揮療效。
5、影響受體功能：
掌握受體的概念和特征。
熟悉受體激動藥、拮抗藥、競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥的概念。
了解受體的類型及藥物與受體相互作用的信號轉(zhuǎn)導。
(1)受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細胞膜、細胞漿或細胞核內(nèi)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應的細胞成分。
配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。
(2)藥物與受體結(jié)合作用的特點：
①特異性與結(jié)構(gòu)專一性；
②飽和性與立體選擇性；
③可逆性與內(nèi)源性配體；
④識別力與高度敏感性。
(3)激動藥與拮抗藥
①激動藥：能激活受體的配體，與受體有較強的親和力和較強的內(nèi)在活性(效應力)。
②部分激動藥：與受體有較強的親和力和較弱的內(nèi)在活性。部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。
③拮抗藥：能阻斷其活性的配體，與受體有較強的親和力，但無內(nèi)在活性。
競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體可逆結(jié)合。
非競爭性拮抗藥：能與激動藥互相競爭與受體不可逆結(jié)合。
(4)受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：
受體可經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應力受生理及藥理因素的影響。
①耐受性、不應性 、快速耐受性：連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。
②受體向下調(diào)節(jié)：在激動藥濃度過高或長期激動受體時，受體數(shù)目減少。與耐受性有關(guān)。
③受體向上調(diào)節(jié)：激動藥濃度低于正常時，受體數(shù)目增加。與長期應用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)，如突然停藥時會出現(xiàn)反跳反應。
(5)注意點：
1）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應不僅要有親和力，還與內(nèi)在活性有關(guān)。
2）兩藥親和力相等時其效應強度取決于內(nèi)在活性強弱，當內(nèi)在活性相等時則取決于親和力大小。3）結(jié)合體：某些細胞蛋白組分可與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應的能力。如酶、載體、離子通道及核酸也可與藥物直接作用，但這些物質(zhì)本身具有效應力，故嚴格地說不應被認為是受體。
4）儲備受體：剩余下未結(jié)合的受體，拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義。
5）超拮抗藥：個別藥物（如苯二氮卓類）對靜息狀態(tài)受體親和力大于活動狀態(tài)受體，結(jié)合后引起與激動藥相反的效應。
二、受體類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導過程、效應性質(zhì)、受體位置等特點，受體大致可分為下列4類：
1. 含離子通道的受體 又稱直接配體門控通道型受體，存在于快速反應細胞的膜上，受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應。如乙酰膽堿、腦中γ氨基丁酸(GABA)，甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。
2．G-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用，G-蛋白有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC。
3．具有酪氨酸激酶活性的受體 胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子的受體屬于這一類型。
4．細胞內(nèi)受體 甾體激素受體和甲狀腺素受體，觸發(fā)的細胞效應很慢。
三、第二信使
受體在識別相應配體并與之結(jié)合后需要細胞內(nèi)第二信使將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應。
1．G-蛋白 G蛋白是一類存在于細胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導多種效應。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。
2. 環(huán)磷腺苷（cAMP） β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，細胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶(PDE)水解為5’AMP后滅活。
3．環(huán)磷鳥苷（cGMP） cGMP作用與cAMP相反，可獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。
4．肌醇磷脂 α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。
5．鈣離子 細胞內(nèi)微量Ca2+對細胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內(nèi)Ca2+可從細胞外經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進。 上一頁 [1] [2]
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