臨床生物化學(xué):第三節(jié)　妊娠的生物化學(xué)診斷

妊娠期胎盤(pán)及胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體生成多種激素（孕酮、睪酮、雌激素、hCG、hPL及P-Sβ₁G)、多種酶類(lèi)，它們的含量均隨妊娠進(jìn)展而變動(dòng)，其中有許多可出現(xiàn)在孕婦體液內(nèi)。因此測(cè)定孕婦血樣、尿液及其它體液內(nèi)這類(lèi)物質(zhì)的含量可作為早孕診斷及監(jiān)護(hù)胎盤(pán)、胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體功能，了解胎兒宮內(nèi)發(fā)育，成熟及安全的手段。

一、妊娠的內(nèi)分泌檢查

（一)妊娠試驗(yàn)

目前妊娠早期診斷開(kāi)展最普遍的項(xiàng)目是測(cè)定血清及尿液絨毛膜促性腺激素（hCG)。早孕時(shí)hCG迅速上升，在受精卵著床后1.7-2天血清中hCG就增加一倍，一周后即從未妊娠時(shí)的25ng/ml（或低于此值)上升到100ng/ml。兩周后顯著增高，到12-13周達(dá)高峰，妊娠末期稍下降，hCG在早孕明顯升高的特點(diǎn)，已廣泛用于早孕的診斷。表14-3顯示了孕婦尿hCG測(cè)定情況。

表14-3　孕婦尿hCG測(cè)定

血，尿hCG測(cè)定的其它臨床價(jià)值是：①雙胎妊娠血清hCG值比單胎增加一倍以上，妊娠10周的單胎妊娠婦女血清值為10000-12000ng/ml，而雙胎者為20000-40000ng/ml。②若孕婦血中hCG水平低值或連續(xù)測(cè)定呈下降趨勢(shì)，如妊娠55-110天時(shí)低于1000ng/ml者預(yù)示先兆流產(chǎn)。③放射免疫法測(cè)定hCG的β-亞基（hCG-β)能早期發(fā)現(xiàn)異常妊娠性hCG-β顯著高值可能為滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病。葡萄胎、絨毛膜上皮細(xì)胞癌及合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞壞死、崩解情況。④異位妊娠時(shí)hCG值低于同期正常妊娠值。

孕婦血尿中的hCG是內(nèi)分泌測(cè)定診斷妊娠的基礎(chǔ)。目前臨床測(cè)定血、尿中hCG常見(jiàn)方法為免疫學(xué)方法，可分為乳膠凝集抑制試驗(yàn)、單紅細(xì)胞凝集抑制法、放射免疫法。測(cè)定時(shí)可進(jìn)行定性、定量、稀釋、濃縮試驗(yàn)。定性試驗(yàn)主要用于診斷早期妊娠、先兆流產(chǎn)預(yù)后的判定。稀釋試驗(yàn)常用于診斷滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤。濃縮試驗(yàn)是葡萄胎流產(chǎn)后，惡性葡萄胎絨毛瘤化療或手術(shù)后隨訪治療結(jié)果，了解有否殘留病變或復(fù)發(fā)的重要檢查方法，如濃縮300ml尿試驗(yàn)為陰性，一般認(rèn)為體內(nèi)無(wú)活躍的滋養(yǎng)層細(xì)胞。

（二)孕激素的測(cè)定

妊娠8周以后孕激素主要來(lái)源于胎盤(pán)，妊娠晚期孕酮的產(chǎn)生量為180-280mg/d，且孕酮量大致與產(chǎn)生它的胎盤(pán)重量成比例，故孕婦血中孕酮水平能反映胎盤(pán)的狀況。血清孕酮在妊娠各期的水平見(jiàn)表14-4。

孕酮的主要代謝產(chǎn)物孕烷二醇E₂經(jīng)尿液排泄，因此尿中孕烷二醇的排泄量與血中孕酮量成正比，測(cè)定尿孕烷二醇排出量能間接反映胎盤(pán)功能。妊娠期尿E₂值見(jiàn)表14-5。妊娠后尿中E₂排出量隨著妊娠周期數(shù)增加而增加，直至妊娠36周時(shí)達(dá)最高峰，以后保持恒定直至分娩，分娩后迅速減少，產(chǎn)后4-5天降至正常水平。

表14－4　妊娠期血孕酮量

表14-5 妊娠尿E₂值

血中孕酮低值及尿液孕烷二醇低值可預(yù)示早產(chǎn)。但鑒于此法個(gè)體差異較大，在作胎盤(pán)功能的估計(jì)時(shí)，臨床意義不如雌三醇價(jià)值大。

（三)胎盤(pán)催乳素測(cè)定

目前認(rèn)為胎盤(pán)激素（hPL)是與胎兒生長(zhǎng)有關(guān)的主要激素，并可作為胎盤(pán)功能測(cè)定的指標(biāo)。

由于在末次月經(jīng)后5-6周時(shí)，應(yīng)用放射免疫法即能檢測(cè)出血中胎盤(pán)催乳素（hPL)，故可作為早孕診斷的檢查項(xiàng)目。hPL為胎盤(pán)獨(dú)有，半壽期較短，能迅速反映胎盤(pán)功能狀態(tài)。它在臨床上的實(shí)用價(jià)值是①診斷滋養(yǎng)葉細(xì)胞疾病：葡萄胎患者血中hPL值較正常妊娠值低，但hCG值反而增高。所以hCG/hPL比值比正常妊娠時(shí)高100倍，而且在惡變時(shí)hPL更加降低，故同時(shí)測(cè)定這兩種激素可診斷葡萄胎與隨訪此病患者。②早孕時(shí)如連續(xù)測(cè)定hPL可衡量先兆流產(chǎn)的預(yù)后，hPL值偏低或呈下降趨勢(shì)，提示妊娠將要或已經(jīng)中止，可能會(huì)發(fā)生流產(chǎn)。③高危妊娠的監(jiān)護(hù)：用放射免疫法測(cè)定妊娠35周后孕婦血漿hPL，若其值低下4.0μg/ml提示有先兆子癇、胎盤(pán)功能不良或胎兒宮內(nèi)窒息等情況。必須注意到，hPL值和胎盤(pán)大小有一定關(guān)系，糖尿病合并妊娠和母兒血型不合病例，由于胎盤(pán)較大，hPL數(shù)值可以偏高。母兒血型不合時(shí)還由于溶血首先累及胎兒，其次才累及胎盤(pán)，故hPL改變較晚。

測(cè)定hPL的方法有放射免疫法、血細(xì)胞凝集抑制反應(yīng)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)等，這些方法均可進(jìn)行微量測(cè)定。

（四)雌激素的測(cè)定

雌激素的測(cè)定是卵巢與胎盤(pán)功能檢查的主要項(xiàng)目。雌激素在人體卵巢、腎上腺、胎盤(pán)內(nèi)產(chǎn)生，到肝內(nèi)滅活，經(jīng)腎由尿液排出，故可供檢查雌激素的標(biāo)本有血、尿及羊水。雌激素可分為雌酮、雌二醇、雌三醇。雌三醇是前二者的代謝產(chǎn)物，為檢查的重點(diǎn)。未孕婦女雌激素檢查常用于判斷卵巢功能，而妊娠期其測(cè)定意義就廣泛得多。

孕婦血與尿液雌激素的測(cè)定，是判斷胎兒、胎盤(pán)功能及預(yù)測(cè)胎兒預(yù)后較可信的方法。應(yīng)用放射免疫法測(cè)定孕婦血中雌三醇（E₃)值可了解胎兒狀態(tài)。妊娠中期、末期尿液E₃系雌激素排泄量的500-1000倍，E₃的前體脫氫表雄酮硫酸酯、16α-羥脫氫表雄酮等均來(lái)自胎兒，故隨妊娠月份增長(zhǎng)尿液E₃排泄量也相應(yīng)增加。妊娠20周時(shí)E₃排泄量最低值為2mg/24小時(shí)尿液，以后每2周至少增加1mg，至妊娠40周時(shí)E₃排泄量至少為12mg/24小時(shí)尿液，一般正常妊娠時(shí)應(yīng)在30mg左右。若低于12mg/24小時(shí)尿液，提示胎盤(pán)功能不良，出現(xiàn)宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩、先兆子癇、胎兒畸形、先天性肝、腎上腺功能不全及葡萄胎等情況。

由于血漿E₃含量隨妊娠進(jìn)展而增加，到妊娠22-23周時(shí)已達(dá)8μg/dl，33-39周時(shí)為20μg/dl，直到40周時(shí)其含量才稍降。因此有人主張測(cè)定血清E₃值監(jiān)護(hù)胎兒安全。當(dāng)孕婦血清E₃下降而雌二醇（E₂)反見(jiàn)增高時(shí)預(yù)示早產(chǎn)。

對(duì)于高危妊娠的監(jiān)護(hù)須連續(xù)測(cè)定E₃才有診斷價(jià)值，過(guò)期妊娠的E₃值下降緩慢，先兆子癇與宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩則E₃下降較快。糖尿病孕婦常易發(fā)生胎兒-胎盤(pán)功能急驟變化，致胎兒突然死亡，故需每日作E₃測(cè)定，并以測(cè)定血漿游離E₃為妥。目前提倡高危妊娠時(shí)于妊娠26周就需作E₃的測(cè)定。

除測(cè)血、尿中的E₃外，尿中雌四醇（E₄)對(duì)于判斷胎肝發(fā)育有特殊價(jià)值。因?yàn)榇扑拇记绑w主要為雌二醇（或雌三醇)，雌二醇經(jīng)胎肝獨(dú)有的15α、16α-羥化酶作用生成雌四醇。如孕婦血、尿中雌四醇低值，常意味胎肝先天性缺陷，可發(fā)生宮內(nèi)死胎。因此測(cè)定婦女尿中雌四醇排泄量可作為宮內(nèi)診斷（intrautering diagnosis)指征，能了解胎肝發(fā)育狀況。

臨床上常以雌三醇來(lái)表示雌激素的含量，這是因?yàn)椋喝焉锲诖迫�醇主要由胎兒胎盤(pán)復(fù)合體產(chǎn)生，測(cè)定孕婦尿中雌三醇的排泄量，可以反映胎兒胎盤(pán)的功能狀態(tài)；雌三醇在妊娠32周后尿中排量急劇上升，正常足月妊娠時(shí)尿中雌三醇的排出量平均值約24.4mg/24h尿（15.35-33.25mg/24h尿)，而雌酮與雌二醇極少，尿中雌三醇可以代表雌激素整體水平。

尿中雌三醇含量減少常見(jiàn)于：①胎兒腎上腺皮質(zhì)功能減退，如先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全、無(wú)腦兒、孕婦服用皮質(zhì)類(lèi)激素致胎兒腎上腺被抑制。②胎盤(pán)缺乏硫酸酯酶，不能產(chǎn)生雌三醇。③孕婦肝腎功能不全。④生活在高原區(qū)的孕婦。

尿中雌三醇含量增多的原因有：①多胎妊娠及胎兒體重大，腎上腺皮質(zhì)功能增加。②胎兒患先天性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥。③糖尿病合并妊娠時(shí)胎兒體重過(guò)大，雌三醇排出量偏高（可正常)。④母兒血型不合。

由于血漿中雌三醇值逐日變化很大，測(cè)定方法不夠普及，故有待進(jìn)一步實(shí)踐。

（五)硫酸脫氫表雄酮負(fù)荷試驗(yàn)

給孕婦靜脈注射硫酸脫氫表雄酮（DHEAS)50mg，注射前后分別測(cè)定24小時(shí)尿雌三醇（E₃)及17酮類(lèi)固醇（17-Ks)，觀察E₃/17-Ks比值的變化。正常妊娠末期注射DHEAS后E₃、17-Ks同時(shí)顯著增高，但E₃增高的幅度大，E₃/17-Ks比值從注射前的3.3上升到注射后的5.97，說(shuō)明胎盤(pán)功能正常，胎兒安全。若E₃/17-Ks比值下降，則說(shuō)明胎盤(pán)轉(zhuǎn)化DHEAS為E₃的能力下降，提示胎盤(pán)功能不佳，易發(fā)生低體重兒、新生兒窒息、死胎等惡果。

二、血清酶類(lèi)檢查

正常妊娠時(shí)從孕婦血清中可測(cè)到多種胎盤(pán)產(chǎn)生的酶，且其含量能反映胎盤(pán)的功能狀態(tài)，臨床應(yīng)用較多的是：

（一)催產(chǎn)素酶

主要為胱氨酸氨肽酶（L-cystine-aminopeptidase，CAP)此酶由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層和細(xì)胞產(chǎn)生，其作用是可使催產(chǎn)素分子中胱氨酸與酪氨酸之間的共價(jià)鍵斷裂，使催產(chǎn)素滅活。CAP由胎盤(pán)合成分泌后僅見(jiàn)于孕婦血中，臍血和羊水中測(cè)不到，連續(xù)測(cè)定CAP對(duì)估計(jì)胎盤(pán)功能有一定價(jià)值。

CAP活性自妊娠2個(gè)月即可在孕婦血中測(cè)出，且隨妊娠進(jìn)展而逐漸增加。表14-6顯示了血清催產(chǎn)素酶的正常值。胎盤(pán)娩出后24小時(shí)，血清CAP活性減半，產(chǎn)后7天恢復(fù)到非妊娠期水平。

表14-6　血清催產(chǎn)素酶的正常值

孕婦血清催產(chǎn)素酶活性超過(guò)正常值常預(yù)示雙胎妊娠；如持續(xù)低值則表明胎盤(pán)功能不良，有分娩低體重兒的可能；如突然發(fā)生急劇降低則說(shuō)明胎盤(pán)功能有急性障礙，有可能早產(chǎn)或死胎。

（二)耐熱性堿性磷酸酶（HSAP)

胎盤(pán)產(chǎn)生的堿性磷酸酶與來(lái)源于肝、骨及腸的堿性磷酸酶不同，它具有抗熱性。當(dāng)加熱到65℃，歷時(shí)30分鐘后，其它來(lái)源的堿性磷酸酶均失活，但不影響胎盤(pán)堿性磷酸酶活性，故稱(chēng)為耐熱性磷酸酶（heat-stablealkaline phosphatase，HSAP)。通常用比色法測(cè)定血清HSAP。方法是先測(cè)定堿性磷酸酶總活性，然后加熱再測(cè)定HSAP活性。妊娠16-20周時(shí)即可在孕婦血清中測(cè)出HSAP活性，并隨妊娠期進(jìn)展而持續(xù)增高，直至分娩。HSAP正常值與孕周關(guān)系如下：

血清HSAP突然增高常見(jiàn)于胎盤(pán)梗死時(shí)大量滋養(yǎng)葉細(xì)胞崩解、破壞，預(yù)示胎兒處境危險(xiǎn)。相反，HSAP活性持續(xù)下降可能為死胎�；�形與低體重兒。妊娠晚期連續(xù)測(cè)定HSAP對(duì)估計(jì)胎兒預(yù)后有一定價(jià)值。由于單憑此酶活性高低判斷胎兒預(yù)后準(zhǔn)確性受限，故應(yīng)結(jié)合其它測(cè)定一起判斷。

目前已應(yīng)用凝膠過(guò)濾法、等電點(diǎn)聚集等生化技術(shù)成功地分離出血清胎盤(pán)型堿性磷酸酶，為研究妊娠時(shí)此酶的臨床意義提供了新的手段。

（三)組氨酸酶

也叫二胺氧化酶（diamine oxydase，DAO)。由胎盤(pán)蛻膜產(chǎn)生，妊娠后9-18天即能在血清中測(cè)出，妊娠6周開(kāi)始逐漸增高，其含量隨妊娠進(jìn)展而增加，妊娠20周時(shí)達(dá)峰值，較非妊娠時(shí)增加1000倍，產(chǎn)后下降。DAO妊娠8周和12周的平均值為1.5U/L和5.2U/L。

DAO測(cè)定可作為觀察胎盤(pán)功能的指標(biāo)，對(duì)妊娠早、中期預(yù)后有診斷價(jià)值。血清DAO水平低下則提示胎兒代謝不良，常出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)等不良預(yù)后。

三、妊娠期血漿蛋白質(zhì)的變化及其臨床意義

妊娠期孕婦體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝處于正氮平衡狀態(tài)，尤其是孕中、晚期更為顯著。妊娠后半期孕婦每天可儲(chǔ)存約2-3g氮，其中50％供給胎兒、胎盤(pán)的發(fā)育生長(zhǎng)，50％供給子宮、乳腺及母體其他組織增生肥大用。此外胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體的成熟，妊娠期內(nèi)分泌的變化及血容量、血凝與纖溶系統(tǒng)的變化等，均可致孕婦血漿蛋白質(zhì)組成與非孕婦女有所不同。足月妊娠時(shí)血液的部分改變見(jiàn)表14-7。

表14-7　足月妊娠時(shí)血容量、血清蛋白、電解質(zhì)的改變

近年來(lái)隨著對(duì)血漿蛋白質(zhì)的深入研究，尤其是應(yīng)用免疫電泳法及色譜法，發(fā)現(xiàn)孕婦血漿蛋白質(zhì)成分主要改變?nèi)缦拢?/p>

（一)血清蛋白質(zhì)成分的主要變化

⒈血清蛋白 妊娠期血清總蛋白水平逐步降低，至妊娠晚期達(dá)最低，較非孕期降低約13％。其中血清白蛋白輕度降低，α、β球蛋白升高，γ球蛋白下降。白蛋白與球蛋白的比值由非孕時(shí)的1.32：1降至妊娠3個(gè)月時(shí)的1.21：1；足月時(shí)降至0.84：1。由于血清總蛋白降低，使血漿膠體滲透壓下降，孕婦有形成水腫的傾向。造成其降低的原因主要是孕婦血中氨基酸大量地輸給胎兒、胎盤(pán)、子宮及乳腺等組織供生長(zhǎng)發(fā)育使用。其次妊娠期血容量增加，血清蛋白質(zhì)被稀釋也加重血清蛋白質(zhì)的降低。

⒉凝血因子血漿凝血因子為可溶性蛋白質(zhì)，妊娠期多種凝血因子含量明顯增加，妊娠晚期除XIII、Ⅺ因子外，幾乎所有的凝血因子都有不同程度的增加，如表14-8所示。

表14-8　妊娠晚期凝血因子的改變

妊娠期纖維蛋白原的變化最為明顯，其含量于妊娠4個(gè)月后逐漸增高，足月妊娠時(shí)達(dá)高峰，由非孕時(shí)的平均約2～4g/L增至4～6g/L，增加約50％。增高的纖維蛋白原約有10％用于分娩時(shí)消耗。參加外源性凝血系統(tǒng)的Ⅶ因子（即血清凝血酶原轉(zhuǎn)變加速素，SPCA)增加，約為非孕婦女的120％～180％，促使組織凝血活酶素（又叫組織凝血活酶)生成增加，從而加速外源性凝血過(guò)程。Ⅷ因子（抗甲種血友病球蛋白，AHG)增加達(dá)正常非孕婦女的200％，它使血小板磷脂上的Ⅸa-Ca²⁺-XIII復(fù)合物生成增多，加上Ⅱ、Ⅹ因子增加，內(nèi)源性凝血過(guò)程也加速，致使孕婦處于高凝狀態(tài)。血液于妊娠期處于高凝狀態(tài)，是預(yù)防分娩期失血的有利因素。

抗凝血因子－抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)在妊娠早期就降低，在妊娠晚期僅輕度降低。

⒊纖溶系統(tǒng) 妊娠期隨著纖維蛋白原的增加，纖溶系統(tǒng)中的纖溶酶原與此同時(shí)也相應(yīng)的增加，到孕末期纖溶酶原達(dá)正常非孕婦的兩倍。但孕婦血管內(nèi)皮釋放的纖溶激活物（纖溶激活酶)卻減少，致使無(wú)活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成能降解纖維蛋白的有活性的纖溶酶減少，故實(shí)際上纖溶性是下降。此外，孕婦血漿的α₂-巨球蛋白增加20％，由于它有強(qiáng)大的抗纖溶活性，所以它的升高加重了纖溶活性的降低。再者，隨胎盤(pán)的成熟，纖溶抑制物釋放入血，阻斷尿激酶引起的纖維蛋白降解，更使纖維蛋白降解減少。以上因素都促進(jìn)了孕婦由于凝血因子增加而造成的高凝狀態(tài)。妊娠期纖溶活性降低至足月分娩時(shí)達(dá)高峰。

⒋甲狀腺素結(jié)果球蛋白（thyroxinebinding globulin，TBG)水平增高，故血漿總T₄、T₃水平相應(yīng)增高，游離T₄水平不變，T₃變化不定。

⒌妊娠期α₁-抗胰蛋白酶 水平增高兩倍，它的功能是防止母體內(nèi)的蛋白酶類(lèi)對(duì)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞的消化。

⒍血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白 隨妊娠期進(jìn)展而呈比例增高，保證了孕婦小腸鐵吸收后的轉(zhuǎn)運(yùn)，到妊娠末期轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比末期妊娠時(shí)增高了70％，為分娩失血作好了充分準(zhǔn)備。

⒎β-脂蛋白（LDL)水平增高180％ 致使孕婦易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化癥及血栓栓塞。

⒏免疫球蛋白　在孕婦血中IgG輕度下降，IgD增高，IgA與IgM水平基本不變。孕婦血中IgG濃度下降與其分子量�。�160ku，沉降系數(shù)7S)，能通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎血成為胎兒免疫球蛋白有關(guān)。而IgM分子量大（1000ku，沉降系數(shù)19S)，難以通過(guò)胎盤(pán)，故母體內(nèi)它的濃度不變。

口服避孕藥后引起血漿蛋白質(zhì)組分改變的報(bào)道較多，多數(shù)由雌激素成分引起。它包括①血漿白蛋白的降低；②載體蛋白中，類(lèi)固醇性激素結(jié)合球蛋白、皮質(zhì)素結(jié)合球蛋白、甲狀腺素結(jié)合球蛋白、銅藍(lán)蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白等的增加，因此，可以出現(xiàn)相應(yīng)的血漿中被上述球蛋白結(jié)合的類(lèi)固醇激素及金屬含量的變化；③凝血因子，Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ成分及纖維蛋白原的增加，血小板凝集傾向的增加，此外，有報(bào)道α₁-巨球蛋白的增加，載脂蛋白的增加以及血漿結(jié)合球蛋白含量的降低，其重要性及機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

（二)妊娠相關(guān)性蛋白質(zhì)及其臨床意義

妊娠期孕婦體內(nèi)及血液中將會(huì)出現(xiàn)一些妊娠異蛋白質(zhì)，它們是：

⒈妊娠特異性β₁-糖蛋白（pregnancy-specific-β₁-glycoprotein，PSβ₁G)也稱(chēng)為妊娠相關(guān)性血漿蛋白（pregnacy-associatedplasma protein C，PAPP-C)它與hCG、hPL一樣，不會(huì)在非孕婦女血漿中找到，含量隨妊娠進(jìn)展而增加。PSβ₁G在胎盤(pán)滋養(yǎng)層合體細(xì)胞生成，其分子量為29ku，含糖量29％，等電點(diǎn)為4.5。妊娠8-9周時(shí)血漿PSβ₁G值為2.75±2.0μg/ml，20-21周時(shí)為53.0±16.9μg/ml，到40周時(shí)猛增到212.4±88.9μg/ml。

β₁-糖蛋白（PSβ₁G)為妊娠所特有。血漿PSβ₁G于妊娠開(kāi)始第一周即可測(cè)出，故也可用于早孕診斷，而尿中則最早于妊娠3周后才能測(cè)出，故對(duì)早孕診斷尚不及尿中hCG測(cè)定。但是PSβ₁G在血流中代謝緩慢，每日變動(dòng)范圍小，故在妊娠期能較好地反映胎盤(pán)功能，PSβ₁G低值提示宮內(nèi)死胎、分娩低體重兒及妊娠中毒癥。因?yàn)樘�兒生長(zhǎng)發(fā)育與體重均從屬于胎盤(pán)，故從PSβ₁G水平可間接了解胎兒狀況。

⒉妊娠相關(guān)性血清蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)胎盤(pán)滋養(yǎng)層合體細(xì)胞產(chǎn)生的α₂球蛋白。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它有抑制補(bǔ)體及纖溶酶活性的特性，在滋養(yǎng)層局部保持胎兒免遭免疫排斥的危害，故PAPP-A與免疫和纖溶有關(guān)。

⒊妊娠相關(guān)性血清蛋白B（pregancy-associated plasma protein B，PAPP-B)為由胎盤(pán)產(chǎn)生并分泌到孕婦血內(nèi)的胎盤(pán)蛋白，分子量為100萬(wàn)。孕婦血中PAPP-B低值說(shuō)明有功能的胎盤(pán)組織減少，于胎兒安全不利。

⒋胎盤(pán)蛋白5（placental protein 5，PP5)為已鑒定出的14種胎盤(pán)蛋白中的重要蛋白質(zhì)，PP5分子量小，僅約39ku，隨妊娠期進(jìn)展而增高，但其分泌量少，僅用放射免疫法才能發(fā)現(xiàn)。孕婦血中PP5異常高值可作為胎盤(pán)早剝的預(yù)測(cè)指征，而絨毛膜上皮細(xì)胞癌患者PP5消失，孕婦血漿胎盤(pán)蛋白5（PP5)若明顯增高可能為葡萄胎。

⒌甲胎蛋白（AFP)甲胎蛋白是一種胎兒的特異性α1球蛋白，主要在胎兒的肝和卵黃囊中合成，此外，胎兒的胃粘膜和胸腺也能產(chǎn)生少量。胎兒產(chǎn)生的AFP經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入母體，因此在胎兒血、羊水、及母體血中的濃度差別很大。AFP早在胎兒6.5周時(shí)就已出現(xiàn)，13周時(shí)達(dá)高峰（28.0mg/L)，21周時(shí)開(kāi)始下降，至40周時(shí)達(dá)最低值。母體血中的AFP則于妊娠16周時(shí)才開(kāi)始上升，32-34周時(shí)達(dá)高峰，約450-500μg/L，以后逐漸下降，一般孕婦血AFP含量在100-200μg/L以下。AFP是一種抑制母體免疫反應(yīng)的物質(zhì)，妊娠時(shí)測(cè)定的意義見(jiàn)羊水測(cè)定。

⒍妊娠帶蛋白（pregnancy-zoneprotein，PZP)此蛋白也見(jiàn)于口服避孕藥婦女血漿中，它在體內(nèi)功能尚不十分確切，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PZP與免疫抑制有關(guān)。表14-9列舉人類(lèi)胎盤(pán)合成的一些具有生物活性的蛋白質(zhì)。

表14-9　人類(lèi)胎盤(pán)合成的某些蛋白質(zhì)

四、羊水的檢測(cè)及其臨床意義

妊娠期充滿(mǎn)羊膜腔的液體稱(chēng)為羊水，它是孕婦子宮內(nèi)的重要組成部分。妊娠早期的羊水主要是由母體血漿通過(guò)胎膜進(jìn)入羊膜腔的透析液，為澄清液體，成分與血漿相似。妊娠中期以后，胎兒尿可能成為羊水的重要來(lái)源，以后更有胎兒代謝物、分泌物進(jìn)入，成分逐漸復(fù)雜，足月妊娠時(shí)羊水呈乳白色、混濁、不透明，可見(jiàn)胎脂、上皮細(xì)胞及毳毛等有形物質(zhì)。由于胎兒尿液混入羊水，羊水逐漸變?yōu)榈蜐B（鈉濃度低)，滲透壓由妊娠早期的280mmol/L降為255-260mmol/L，但尿酸、肌酐、尿素濃度卻比母體血漿逐漸升高。羊水量在妊娠38周前隨胎齡而增加，但個(gè)體差異大。妊娠8周時(shí)羊水量為5-10ml，20周為200ml，36-38周達(dá)高峰，約1000-1500ml，以后逐漸減少。羊水pH值8-9，密度1.006-1.020g/cm²。

妊娠前半期羊水的成分基本上與母體血漿相似，只是蛋白質(zhì)含量低，甲胎蛋白（AFP)含量高，羊水中幾乎沒(méi)有成形的微粒。妊娠16周以后，由于胎兒吞咽、呼吸及排尿功能的建立，使羊水成分發(fā)生了很大變化。羊水中葡萄糖含量較母體血中低，約為2.04-2.79mmol/L，而足月妊娠時(shí)葡萄糖含量明顯下降，可能與胎盤(pán)通透性降低有關(guān)。羊水中脂肪含量約為4.5-5.9g/L，其中50％為脂肪酸，磷脂為0.39-0.59mmol/L，膽固醇為0.52-2.50mmol/L。羊水中蛋白質(zhì)占有機(jī)物的50％，平均2.6g/L。妊娠22周時(shí)羊水蛋白質(zhì)為10g/L，隨妊娠進(jìn)展其含量逐漸下降，到36周時(shí)為5g/L。羊水蛋白以白蛋白為主。羊水中無(wú)機(jī)物主要為氣體和電解質(zhì)。當(dāng)胎尿進(jìn)入羊水后，羊水逐漸由開(kāi)始的近似等滲液變?yōu)榈蜐B，其中鈉、氯濃度下降，鉀略上升。此外隨妊娠的進(jìn)展，羊水膽紅素濃度下降，至妊娠37周時(shí)接近于0，這反映胎兒肝臟的酶系統(tǒng)發(fā)育已逐漸完善。

羊水存在整個(gè)妊娠過(guò)程中，包括分娩時(shí)，對(duì)胎兒和母體都具有重要保護(hù)作用。由于羊水與母體血漿進(jìn)行著物質(zhì)交換，所以它與母體、胎兒的關(guān)系都很密切。近年來(lái)通過(guò)穿刺采取羊水標(biāo)本進(jìn)行各種檢查，了解胎兒性別，胎兒成熟度；從羊水成分的變化窺視胎兒的安全狀態(tài)與有否先天性缺陷或遺傳性疾病。因此羊水是產(chǎn)前診斷的良好材料，羊水檢查正在越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床。下面列舉幾項(xiàng)羊水檢查項(xiàng)目。

（一)甲胎蛋白測(cè)定

火箭電泳法測(cè)定羊水AFP水平，發(fā)現(xiàn)妊娠13-14周達(dá)高峰，但正常低于30μg/ml。羊水AFP檢測(cè)的臨床價(jià)值是：①用于神經(jīng)管開(kāi)放（未閉)的產(chǎn)前診斷，這種先天性遺傳病胎兒的甲胎蛋白從胎兒腦脊液經(jīng)腦脊膜毛細(xì)血管向羊水滲入增加，故羊水含量增高可達(dá)10倍。②胎兒臍膨出與消化道畸形（開(kāi)放性腹壁缺損)，內(nèi)臟與羊水接觸、羊水的ADP含量增高，故可測(cè)AFP作此病的產(chǎn)前診斷。③診斷宮內(nèi)死胎：死亡胎體滲液進(jìn)入羊水，加之此時(shí)胎盤(pán)屏障通透性增高，羊水（還有孕婦血漿)的AFP劇增。④無(wú)腦兒、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥及胰腺纖維囊性變化的胎兒，羊水AFP也呈高值。⑤葡萄胎中缺乏胎兒組織，故羊水AFP低值為診斷此病指征之一。

（二)羊水卵磷脂/鞘磷脂比值測(cè)定

胎兒肺泡表面的脂類(lèi)活性物質(zhì)主要為卵磷脂與鞘磷脂，系維持肺穩(wěn)定性的重要物質(zhì)，兩者均可進(jìn)入羊水內(nèi)。正常妊娠34周之前羊水中卵磷脂（lecithin，L)和鞘磷脂（sphin-gomyelin，S)含量基本一致，卵磷脂/鞘磷脂比值（L/S比值)低于2。35周后肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生的卵磷脂合成迅速加快，鞘磷脂穩(wěn)定，使L/S比值逐漸等于2或大于2，說(shuō)明此時(shí)胎肺已發(fā)育成熟。若此時(shí)L/S比值仍低于2則說(shuō)明胎肺功能發(fā)育不健全，娩出的新生兒易發(fā)生胎兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS)。故測(cè)定妊娠35周后羊水的L/S比值可預(yù)測(cè)新生兒及宮內(nèi)胎兒RDS。

（三)羊水肌酐測(cè)定

羊水中的肌酐來(lái)自胎尿，因而它的含量能反映胎腎發(fā)育成熟度。羊水的尿酸、肌酐、尿素隨妊娠進(jìn)展而增加。尿素由早期妊娠的3.84mmol/L增至足月妊娠的5.01mmol/L。肌酐含量由28周的88.4μmol/L上升至足月妊娠的176.8μmol/L，若肌酐濃度達(dá)194.48μmol/L，尿酸濃度達(dá)595μmol/L，提示腎臟已發(fā)育成熟。此外羊水中的肌酐濃度隨孕酮的增高而上升。妊娠36周時(shí)的正常值為132.6μmol/L，37周后超過(guò)176.8μmol/L，也說(shuō)明胎腎已發(fā)育成熟。不過(guò)胎腎發(fā)育有時(shí)雖不夠成熟，但由于孕婦血漿肌酐增加，也會(huì)使羊水肌酐呈高值，故在判斷時(shí)還應(yīng)考慮到這點(diǎn)。

（四)睪酮測(cè)定

妊娠17周時(shí)羊水中睪酮達(dá)高峰。一般在妊娠中期孕男胎者羊水睪酮正常平均值為224±11pg/ml，孕女胎者羊水睪酮平均值僅39±2pg/ml，兩者顯著差異，據(jù)此可預(yù)測(cè)胎兒性別。

（五)雌激素測(cè)定

羊水中含有多種激素，如皮質(zhì)醇、雌三醇、孕酮、睪酮、催乳素、絨毛膜促性腺激素及前列腺素等，它們來(lái)源于胎兒和胎盤(pán)，其含量直接反映胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體功能。此外，羊水中還含有ACTH、FSH、LH及促甲狀腺激素等。這些激素的作用可能與發(fā)動(dòng)宮縮有關(guān)。

羊水中的雌三醇（E₃)與孕婦血中與尿液E₃相關(guān)性良好，妊娠末其羊水E₃正常值為80-120μg/dl，雌四醇（E₄)為16-65μg/dl。正常的E₃/E₄比值等于3，說(shuō)明胎盤(pán)功能良好。若E₃低值，此比值縮小提示胎盤(pán)功能不良，可能為胎兒呼吸窘迫綜合征，宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩。如E₃突然下降可能為先兆流產(chǎn)。

（六)乙酰膽堿酯酶測(cè)定

乙酰膽堿酯酶（AChE)即真性膽堿酯酶，主要來(lái)自胎兒的興奮性細(xì)胞，如嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞和肌細(xì)胞，反映神經(jīng)系統(tǒng)成熟度。胎兒神經(jīng)管閉合

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

交，再用放射自顯影檢查是否有α-珠蛋白基因存在即可。

（八)用限制性?xún)?nèi)切酶法檢測(cè)羊水細(xì)胞的有關(guān)基因

此法比DNA雜交法優(yōu)越，可直接從20ml羊水細(xì)胞中提取DNA，不需培養(yǎng)，且可用于妊娠早期作產(chǎn)前診斷。由于基因突變可以造成某種限制性?xún)?nèi)切酶切點(diǎn)的喪失或新切點(diǎn)的出現(xiàn)，這樣使內(nèi)切酶切出的DNA片斷長(zhǎng)度與正�；�因的有差別。應(yīng)用此法已對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血作出確切的產(chǎn)前診斷。其方法是人類(lèi)正常的珠蛋白DNA用限制性?xún)?nèi)切酶HpaⅠ來(lái)切割時(shí)，切點(diǎn)在距β-珠蛋白基因3′-末端5000個(gè)核苷酸處，切下的β基因包含在76000個(gè)堿基對(duì)（7.7kb)的DNA片段中。鐮狀紅細(xì)胞血紅蛋白S基因是β鏈第6位密碼子密碼突變，這一改變使得HpaⅠ切點(diǎn)發(fā)生變化，因而切割出的變異β基因存在于13000堿基對(duì)（13.0kb)片段中。這樣通過(guò)用HpaⅠ切點(diǎn)的改變，觀察能否在羊水細(xì)胞DNA切下13.0kb片段，即能診斷胎兒是否為鐮狀細(xì)胞貧血患者。此法還能預(yù)測(cè)α-珠蛋白生成障礙性貧血，方法是用限制性?xún)?nèi)切EcoRI或（BgⅡ)消化羊水細(xì)胞后，正常胎兒α肽鏈基因有23kb DNA片段，β肽鏈基因有5.5kb的DNA片段。而α珠蛋白生成障礙性貧血胎兒只有β鏈的基因而無(wú)α-肽鏈基因，故可準(zhǔn)確地篩選出患此病的胎兒。

羊水生物化學(xué)檢測(cè)遠(yuǎn)不止于這些，目前用它作氨基酸分析可檢出精氨酰代琥珀酸尿癥、胱氨酸尿癥及遺傳性煙酸缺乏癥等遺傳性代謝病。檢測(cè)羊水中的粘多糖還可診斷粘多糖沉積病，測(cè)定羊水內(nèi)的酶類(lèi)活性能確診先天性酶缺陷。由此可見(jiàn)羊水生化檢查在產(chǎn)前診斷中具有重要的地位。

總之，妊娠時(shí)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)與胎盤(pán)功能、胎兒-胎盤(pán)復(fù)合體功能有關(guān)的生物化學(xué)指標(biāo)，對(duì)于維持孕婦及胎兒的健康與安全，開(kāi)展遺傳優(yōu)生咨詢(xún)，搞好計(jì)劃生育都具有非常實(shí)用的臨床價(jià)值。表14-10列舉了一些臨床上常用的監(jiān)護(hù)孕婦與胎兒安全的生化檢查項(xiàng)目，實(shí)踐中可酌情選擇應(yīng)用。

表14-10　常用的胎兒、胎盤(pán)功能及產(chǎn)前診斷的生物化學(xué)檢查項(xiàng)目