☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)7：固體分散物
1.固體分散物的概念
固體分散物也稱為固體分散體，是固體藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于另一種水溶性、難溶性或腸溶性固體載體中所制成的高度分散體系。
固體分散物可以進(jìn)一步制成如顆粒劑、片劑、膠囊劑及注射劑等，也可以直接制成滴丸劑。
2.固體分散物的特點(diǎn)
�。�1）利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化，掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば裕部墒挂簯B(tài)藥物固體化；
（2）當(dāng)采用水溶性載體制成固體分散物時，難溶性藥物以分子狀態(tài)分散在水溶性載體中，可以大大加快藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，使之成為一種速效、高效的制劑；
�。�3）當(dāng)采用難溶性載體制備固體分散物時，可以達(dá)到緩釋作用改善藥物的生物利用度；
（4）當(dāng)采用腸溶性載體制備固體分散物時可以控制藥物僅在腸中釋放。
由于藥物在固體分散物中處于高度分散狀態(tài)，久貯后易發(fā)生老化現(xiàn)象，即固體分散物存在的主要問題是不夠穩(wěn)定。
3.固體分散物的載體材料
（1）水溶性載體材料�？梢蕴岣唠y溶性藥物溶出度，常用的水溶性載體材料有高分子聚合物類、表面活性劑類、有機(jī)酸類和糖（醇）類。①聚乙二醇 （PEG）類。最常用的是PEG4000和PEG6000.PEG的特點(diǎn)是毒性小、熔點(diǎn)低（55℃～60℃，溫度超過180%以上分解）、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、 可與多種藥物配伍、水溶性良好，也能溶于多種有機(jī)溶劑，制成固體分散物后能使藥物以分子狀態(tài)分散，從而顯著加快藥物的溶出速率。②聚維酮（PVP）類。常 用規(guī)格為PVPk30和PVPk90.PVP無毒、熔點(diǎn)高（265℃，但150℃變色）、對熱穩(wěn)定、易溶于水和乙醇等極性有機(jī)溶劑、不溶于醚及烷烴類非極 性有機(jī)溶劑、對多種藥物有較強(qiáng)的抑晶作用。③表面活性劑類。特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶。最為常用的表面活性劑是 泊洛沙姆188.④有機(jī)酸類。如枸櫞酸、富馬酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。⑤糖（醇）類。如右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇 等，尤以甘露醇為佳。特點(diǎn)是水溶性大、毒性小，因分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵形成固體分散物，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。
�。�2）難溶性載體材料。主要起延緩藥物釋放的作用，常用的材料包括纖維素類、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類及脂質(zhì)類材料。①纖維素類。常用的是乙基 纖維素（EC），無毒、無藥理活性，載藥量大，穩(wěn)定性好，不易老化，黏度較大，能較好地抑制藥物結(jié)晶生長，是一種理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固 體分散物。②聚丙烯酸樹脂類。常用含季銨基的聚丙烯酸樹脂，可溶于乙醇、丙酮等極性溶劑中，在腸液中不溶、胃液中可溶脹，常用作緩釋固體分散物的不溶性載 體材料，也可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率。③脂質(zhì)類。如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯及巴西棕櫚蠟 等，可降低藥物的釋放速率用于制備緩釋固體分散物，也可加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣⑻穷惖人苄圆牧险{(diào)節(jié)釋藥速度。
（3）腸溶性載體材料。用于制備腸溶性固體分散體。①纖維素類。常用的腸溶性纖維素有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯 （HPMCP，兩種規(guī)格的商品分別為HP50、HP55）等。②聚丙烯酸樹脂類。國產(chǎn)的Ⅱ號和Ⅲ號丙烯酸樹脂等腸溶性材料，前者在pH為6以上的介質(zhì)中溶 解，后者在pH為7以上的介質(zhì)中溶解。
4.常用的固體分散物制備方法
（1）熔融法。適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多采用熔點(diǎn)低或不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如PEG、糖類及有機(jī)酸等。不耐熱的藥物和載體不適宜用此法。也 可將熔融物滴入液狀石蠟等冷凝液中，使之迅速冷卻、收縮并凝固成丸，這樣可以利用固體分散體技術(shù)制備滴丸，提高藥物的生物利用度。
�。�2）溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）。是將藥物與載體共同溶解在有機(jī)溶劑中，蒸發(fā)除去溶劑后，藥物與載體同時析出，干燥即得。主要適用于熔點(diǎn)較高的或?qū)岵粔蚍�(wěn)定的藥物和載體的固體分散物的制備。
�。�3）溶劑-熔融法。將藥物用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙夂�，與熔融的載體混合均勻，蒸去溶劑，冷卻固化而得。本法適用于液態(tài)藥物如魚肝油，維生素A、D、E等。
�。�4）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法。是將藥物和載體共溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲�，以噴霧干燥法或冷凍干燥法制備固體分散物的方法。適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。
（5）研磨法。是將藥物與較大比例的載體材料混合并強(qiáng)力持久地研磨一定時間制備而得。常用材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。
5.固體分散物的類型
�。�1）簡單低共熔混合物。藥物將均勻地以微晶態(tài)分散于載體材料的微晶中，得到低共熔物混合物形式的固體分散物。
（2）固態(tài)溶液。是指藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成的固體分散體。按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶和部分互溶的固態(tài)溶液兩類。按晶體結(jié)構(gòu)，也可分為置換型和填充型固態(tài)溶液兩類。
�。�3）共沉淀物（共蒸發(fā)物）。是藥物與載體材料以適當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性的無定形物，常用載體為多羥基化合物（如PVP）。
6.固體分散物的驗(yàn)證
�。�1）熱分析法。主要是測試是否有純藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱面積的大小并與物理混合物比較，可考察藥物在載體中的分散狀態(tài)和分散程度。
（2）X-射線衍射法。鑒別藥物在固體分散物中的分散情況，判斷是否形成了固體分散物。
�。�3）紅外光譜法。可以判斷是否形成固體分散物。
7.固體分散物的速釋與緩釋原理
�。�1）速釋原理。①藥物的高度分散狀態(tài)加快了藥物的釋放；②載體材料對藥物的溶出有促進(jìn)作用。
�。�2）緩釋原理。載體材料形成的網(wǎng)狀骨架延緩了藥物擴(kuò)散、溶出速率，其釋藥速率受載體種類、黏度、用理、制備工藝等諸多因素影響。