☆ ☆☆☆考點(diǎn)4：藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法
1.穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的
考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)確定藥品的有效期。
2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求
（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性考察，用一批供試品進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；
�。�2）供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致，制劑的處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；
�。�3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；
�。�4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；
（5）要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
3.穩(wěn)定性試驗(yàn)
�。�1）影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）。是在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。①高溫試驗(yàn)。供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5、10天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。②高濕度試驗(yàn)。供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度 75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。③強(qiáng)光照射試 驗(yàn)。供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500k的條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品 的外觀變化。
�。�2）加速試驗(yàn)。加速試驗(yàn)在超常條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。原料藥和制劑 均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考 察項(xiàng)目檢測，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度30±2℃、相對(duì)濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為 6個(gè)月。
�。�3）長期試驗(yàn)。長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)。取供試品3 批，按市售包裝，在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察 項(xiàng)目檢測。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。
（4）經(jīng)典恒溫法。上面的三種試驗(yàn)方法主要用于新藥申請(qǐng)，在實(shí)際研究工作中，也常采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)于藥物水溶液型制劑，預(yù)測結(jié)果有一定的參考價(jià)值。
經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：K=e-K/RT