|
3. 生物利用度和藥物動力學(xué)模型判別方法
一、生物利用度
生物利用度（bioavailability）是指制劑中的藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。
藥物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，也是新藥研究的一項重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進(jìn)行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴(yán)重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物；劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物；溶解速度緩慢的藥物；某些藥物相對為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑；制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。
（一）吸收速度
①可用血藥濃度-時間曲線上到達(dá)峰濃度的時間達(dá)峰時（tmax）來表示吸收速度的快慢。
②可用殘數(shù)法求得Ka。
③Wagner-Nelson法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對時間作圖法），本法適用與單室模型，其公式為：
④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分?jǐn)?shù)對數(shù)-時間作圖法），本法適用于雙室模型。
（二）吸收程度
吸收程度的測定可用試驗制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線下總面積（AUC），
1．絕對生物利用度（absolute bioavailability）
AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線下面積。
2．相對生物利用度（relative bioavailability）
AUC試驗為試驗樣品血藥濃度-時間曲線下面積，AUC參比為標(biāo)準(zhǔn)制劑血藥濃度-時間曲線下面積。
AUC的求法：
（三）生物利用度和生物等效性試驗設(shè)計與原則
1．物生樣品分析方法的基本要求
①特異性強；②靈敏度高；③精密度好；④準(zhǔn)確度高；⑤標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個待測的濃度范圍，不得外推。
2．普通制劑
1）研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重 ±10%。受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗前兩周至試驗期間停用一切藥物，試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少 18~24例。
2）參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。
3）試驗制劑 試驗制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。
4）試驗設(shè)計 對于一個受試制劑，一個標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑試驗，通常采用雙周期交*隨機試驗設(shè)計，兩個試驗周期至少要間隔活性物的7~10個半衰期，通常為1周。
一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個時相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點，總采樣點不少于11個點，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個點，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個點，如緩、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時間至少應(yīng)為3~5個半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20。
5）服藥劑量的確定 在進(jìn)行生物利用度研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床最大用藥劑量。受試制劑的標(biāo)準(zhǔn)參與制劑最好為等劑量。醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
6）研究過程 受試者禁食過夜受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時后進(jìn)統(tǒng)一飲食。
7）藥物動力學(xué)分析 主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為生物半衰期（t1/2）、峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（tmax）和血藥濃度-時間曲線下面積AUC。Cmax 、tmax應(yīng)采用實測值，不得內(nèi)推。
8）生物利用度的計算 生物利用度F應(yīng)用個受試者的AUC0~∞分別計算，并求出其均值±SD。
9）生物利用度與生物等效性評價 受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。
3．緩釋、控釋制劑
1）單劑量、雙周期交*試驗
2）多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究
上一頁 [1] [2] [3] [4]
... |
