☆ 考點(diǎn)7：混合
1.混合的概念
把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合，其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，混合操作以含量的均勻一致為目的。
2.藥物固體微粉的特點(diǎn)
（1）粉體的種類多；
�。�2）粒子的形狀、大小、表面粗糙度不均勻；
（3）粒度、密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)；
�。�4）混合成分多，有時可達(dá)數(shù)十種；
（5）微量混合時，最少成分的混合比率（稀釋倍率）較大等對混合操作帶來一定難度，然而在制劑生產(chǎn)過程中混合結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。
3.混合機(jī)制
�。�1）對流混合。是固體粒子群在機(jī)械轉(zhuǎn)動的作用下，產(chǎn)生較大的位移時進(jìn)行的總體混合。
�。�2）剪切混合。是由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。
�。�3）擴(kuò)散混合。是相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動時相互交換位置所進(jìn)行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動面上滾下來時發(fā)生。
以上3種混合方式在實(shí)際的操作過程中不是獨(dú)立進(jìn)行的，而是相互聯(lián)系的。只不過所表現(xiàn)的程度因混合器的類型、粉體性質(zhì)、操作條件等不同而存在差異。必須注意，不同粒徑的自由流動粉體以剪切和擴(kuò)散機(jī)制混合時常伴隨分離而影響混合程度。
4.混合方法
實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程，多采用使容器旋轉(zhuǎn)或攪拌的方法使物料發(fā)生整體和局部的移動而達(dá)到混合目的。
5.混合設(shè)備
�。�1）容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)。是靠容器本身的旋轉(zhuǎn)作用帶動物料上下運(yùn)動而使物料混合的設(shè)備。
①水平圓筒型混合機(jī)。是筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時帶動物料向上運(yùn)動，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運(yùn)動中進(jìn)行混合。總體混合主要以對流、剪切混合為主，而 軸向混合以擴(kuò)散混合為主。該混合機(jī)的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%～90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混 合機(jī)全容積）約為30%.
�、赩型混合機(jī)。由兩個圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角α=80°～81°，直徑與長度之比為0.8～0.9.物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時，被分成兩部分， 再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻，本混合機(jī)以對流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中效果最好，應(yīng)用非常廣 泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%～40%；最適宜充填量為30%.醫(yī)學(xué)全在.線提供
�。�2）容器固定型混合機(jī)。是物料在容器內(nèi)靠葉片、螺帶或氣流的攪拌作用進(jìn)行混合的設(shè)備。攪拌槽型混合機(jī)是常用的容器固定型混合機(jī)，混合時以剪切混 合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機(jī)類似。混合槽可以繞水平轉(zhuǎn)動，以便于卸料。這種混合機(jī)亦可適用于造粒前的捏合（制軟材）操作。
☆ ☆☆考點(diǎn)8：濕法制粒壓片
本法可以較好地解決粉末流動性差、可壓性差的問題，生產(chǎn)工藝流程為：制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片。
1.制軟材
將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原 料的理化性質(zhì)及粘合劑本身的黏度皆有關(guān)。一般情況下，粘合劑的用量多、濕混的強(qiáng)度大、時間長，將使制得的顆粒密度較大或硬度較大。
2.制粒
�。�1）工作原理。將軟材置于顆粒機(jī)上部的加料斗中，加料斗下部裝有六條繞軸往復(fù)轉(zhuǎn)動的、鈍六角形棱柱狀的滾軸，滾軸下裝有篩網(wǎng)并緊貼滾軸。開機(jī) 后，這些滾軸連續(xù)不斷地進(jìn)行往復(fù)轉(zhuǎn)動，將軟材擠壓搓過篩網(wǎng)而制成濕顆粒。通常將軟材通過篩網(wǎng)一次即可制得顆粒，有時也可使軟材二次或三次通過篩網(wǎng)，這樣可 使顆粒更為均勻且細(xì)粉較少，同時也可減少粘合劑的用量，縮短下一步的干燥時間。
（2）流化沸騰制粒（一步制粒法）。物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥的等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。密度差別較大的多種組分時，可能會造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。
�。�3）噴霧干燥制粒法。與流化制粒相類似，顆粒為球形，熱對藥物的影響小。
�。�4）高速攪拌制粒。是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，這種顆粒粒度均勻、流動性好、密度大、粘合劑用量少，能夠滿足高速壓片機(jī)的要求。
3.濕顆粒的干燥
�。�1）干燥的概念。干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械臐穹郑ㄋ只蚱渌軇饣⒗脷饬骰蛘婵諑ё邭饣说臐穹�，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。
（2）干燥方法。①按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；②按操作壓力，可分類為真空干燥和常壓干燥；③按熱量傳遞方式，可分類為傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。
（3）干燥的基本原理。在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向表面，再由表面擴(kuò)散到熱空氣中。當(dāng)熱空氣與濕物料接觸時，熱空氣將熱能傳給物料，這個傳 熱過程的動力是二者的溫度差；濕物料得到熱量后，其中的水分不斷氣化并向熱空氣中移動，這是一個傳質(zhì)過程，其動力為二者的水蒸氣分壓之差。
（4）物料中水分的性質(zhì)
�、倨胶馑峙c自由水分。平衡水分系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時，物料中所含的水分叫平衡水，是干燥過程中除不去的水分；自由水分系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。
�、诮Y(jié)合水分與非結(jié)合水分。結(jié)合水分系指主要以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強(qiáng)，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動植物物料細(xì)胞壁 內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中的水分、可溶性固體溶液中的水分等。非結(jié)合水分系指主要以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。
�。�5）干燥設(shè)備。包括常壓箱式干燥器、流化床干燥機(jī)、噴霧干燥機(jī)、紅外干燥器、微波干燥器及冷凍干燥機(jī)。
常壓箱式干燥器適用于小批量的生產(chǎn)或用于干燥時間要求比較長的物料以及易生碎屑或有爆炸危險(xiǎn)的物料；噴霧干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作；冷凍干燥機(jī)適用于熱敏感性物料，可進(jìn)行無菌操作，主要用于凍干制劑的生產(chǎn)。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
�。�6）干燥速率及其影響因素。干燥速率是在單位時間內(nèi)、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/m2os.
恒速干燥階段，物料中水分含量較多，干燥速率取決于水分在物料表面的氣化速率，主要受物料外部條件的影響。
降速干燥階段，當(dāng)水分含量低于臨界含水量之后，其速率主要由物料內(nèi)部水分向表面的擴(kuò)散速率所決定。
�。�7）整粒與混合。在干燥過程中，某些顆粒可能發(fā)生粘連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼�，以使結(jié)塊、粘連的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒。
空白顆粒法：主藥的劑量很小或?qū)�、熱很不穩(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，將藥物溶解到乙醇等有機(jī)溶劑中噴灑到干顆粒中，混勻，干燥壓片。此法稱為空白顆粒法。
�。�8）壓片機(jī)。有單沖壓片機(jī)和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)兩大類，單沖壓片機(jī)僅適用于很小批量的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室的試制，生產(chǎn)中廣泛使用多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。
�。�9）片重的計(jì)算
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