☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)5：芳基烷酸類非甾體抗炎藥
1.芳基乙酸類
�。�1）吲哚美辛
【化學(xué)名稱】2-甲基-1-（4-氯苯甲�；�-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。
【理化性質(zhì)】本品為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭，無(wú)味；溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，極微溶于甲苯，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。mp.158～162℃。pKa為4.5.
室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感。水溶液在pH為2～8時(shí)較穩(wěn)定，在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解，生成的2-甲基吲哚-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸或其脫羧物可氧化變色。
【臨床用途】本品對(duì)炎癥疼痛作用明顯，是最強(qiáng)的前列腺素合成酶抑制劑之一。主要作為對(duì)水楊酸類不耐受、療效不顯著時(shí)的替代藥，也可用于急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱。
在非甾體抗炎藥中，吲哚美辛對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響最為顯著，表現(xiàn)為精神抑郁，幻覺(jué)，精神錯(cuò)亂等，對(duì)肝功能與造血系統(tǒng)也有影響，過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道反 應(yīng)亦較常見(jiàn)。本品主要用于成人，對(duì)有精神性疾病患者、老年人慎用，對(duì)孕婦、哺乳婦女、14歲以下兒童及消化道潰瘍和阿司匹林過(guò)敏者禁用。
�。�2）舒林酸
【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】舒林酸是在吲哚美辛的結(jié)構(gòu)改造中，把吲哚環(huán)的-N=換成-CH=，得到茚類的衍生物。
【臨床作用】本品具鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，t1/2為2.5小時(shí)。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性痛風(fēng)。其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛作 用略強(qiáng)，易被人體吸收，其副作用較吲哚美辛為小。本品在體外無(wú)效，在體內(nèi)甲砜基還原為甲硫醚的活性代謝物而顯活性。因甲硫醚化合物自腎臟排泄較慢，半衰期 長(zhǎng)，故起效慢、作用持久。
�。�3）雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）
【化學(xué)名稱】2-[（2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸鈉。
【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，有刺鼻感；略溶于水，易溶于乙醇。1%的水溶液pH為6.5～7.5，雙氯芬酸的pKa為4.5.
【臨床用途】本品抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。
【體內(nèi)代謝】本品口服吸收迅速，服用后1～2小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，排泄快，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積作用。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。
雙氯芬酸在體內(nèi)的代謝以兩個(gè)苯環(huán)的氧化為主，代謝產(chǎn)物的活性低于雙氯芬酸鈉。主要副作用為胃腸道反應(yīng)，肝腎損害或有潰瘍病史者慎用。
�。�4）萘丁美酮（萘普酮）
是非酸性的前體藥物。經(jīng)小腸吸收，在肝臟首關(guān)代謝為類似萘普生的活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸，故將其列為芳基乙酸類藥物。該代謝物對(duì)環(huán)氧合 酶-2（COX-2）有選擇性抑制作用。本品無(wú)一般芳基乙酸類藥物的羧基，服藥后對(duì)胃腸道的刺激作用較小。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
�。�5）芬布芬
本品是一前體藥物，具有酮酸型結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)代謝生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮作用。
聯(lián)苯乙酸是環(huán)氧合酶的抑制劑，其消炎作用介于吲哚美辛與阿司匹林之間。本品口服可避免直接服聯(lián)苯乙酸對(duì)胃腸道的刺激，胃腸道反應(yīng)較小。本品用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，亦用于牙痛、手術(shù)后疼痛、外傷疼痛的止痛。
2.芳基丙酸類
代表性藥物有布洛芬、萘普生、酮洛芬。它們的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是芳基丙酸為母體，羧基-α-碳含有手性。
�。�1）布洛芬
【化學(xué)名稱】2-（4-異丁基苯基）丙酸。
【理化性質(zhì)】本品為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、氯仿、氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液，pKa為為5.2.
【臨床用途】本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見(jiàn)異常。
【體內(nèi)代謝】本品口服吸收快，半衰期短，在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合率高。用藥后血藥濃度變化大。服藥后70%成代謝物從尿中排泄，代謝物主要為異丁基上 的氧化。布洛芬使用消旋體，其藥理作用雖主要來(lái)自S（+）異構(gòu)體，在體內(nèi)R-對(duì)映體可轉(zhuǎn)變成S-對(duì)映體，故使用時(shí)不必拆分，可用外消旋體。
�。�2）萘普生
【理化性質(zhì)】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末。幾不溶于水，溶于醇，略溶于乙醚。[α]D20+63°～+68.5°（C=1，CHCl3）。在日光照射下變色，需避光保存。pKa為4.2.
【臨床用途】臨床上萘普生用S-構(gòu)型的右旋光學(xué)活性異構(gòu)體。抑制前列腺素生物合成的活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/300.本品適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎等疾病。
【體內(nèi)代謝】本品口服吸收迅速而完全，部分以原形從尿中排出，部分以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式或以無(wú)活性的6-去甲基萘普生從尿中排出。與血漿蛋白有高度的結(jié)合能力，故有較長(zhǎng)的半衰期（12～15小時(shí)）。
（3）酮洛芬（苯氧布洛芬）
【臨床用途】本品為芳基烷酸類化合物，具有鎮(zhèn)痛消炎及解熱作用。解熱作用比吲哚類強(qiáng)4倍，比阿司匹林強(qiáng)100倍，消炎鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)150倍，消炎作用較布洛芬強(qiáng)，副作用小，毒性低�？诜晕改c道吸收。
本品用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎及痛風(fēng)等。
☆☆☆☆考點(diǎn)6：1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥
1，2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥又稱為昔康類，是體內(nèi)環(huán)氧合酶的抑制劑。該類藥物的半衰期一般較長(zhǎng)，可一天給藥一次。這類藥物的共同特點(diǎn)是①抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小；②長(zhǎng)效非甾體抗炎藥；③具有一定的酸性，但結(jié)構(gòu)中不含有羧基，酸性來(lái)源于其結(jié)構(gòu)中的烯醇式羥基。
代表藥物有吡羅昔康、安吡昔康。后者是前者的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其安全指數(shù)比原藥高。舒多昔康、美洛昔康和伊索昔康均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。
1.吡羅昔康（炎痛喜康）
本品作用略強(qiáng)于吲哚美辛，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及一定的消腫作用。副作用較輕微。用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
2.美洛昔康
美洛昔康具有較強(qiáng)的抗炎活性，可有效地治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
美洛昔康對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。