☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)7：混懸劑
1.混懸劑的概念
混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。分散相的微粒大小一般在0.5～10μm之間，小者也可為0.1μm，大者可達(dá)50μm或更大。
2.制成混懸劑的條件
凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)、藥物的劑量超過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)、兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固體藥物時(shí)、 為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用等條件下，都可以考慮制成混懸劑。但為了安全起見(jiàn)，毒、劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。
3.混懸劑的質(zhì)量要求
藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；混懸劑應(yīng)有一定的黏度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。
4.混懸劑的物理穩(wěn)定性
混懸劑既是動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，也是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系�；鞈覄┪锢聿环�(wěn)定性及其影響因素如下：
（1）混懸粒子的沉降速度。微粒沉降速度服從Stokes定律：
式中：V為沉降速度（cm/s），r為微粒半徑（cm），ρ1和ρ2分別為微粒和介質(zhì)的密度（g/ml），g為重力加速度（cm/s2），η為分散介質(zhì)的黏度（泊=g/cmos，l泊=0.1Paos）。
由Stokes公式可見(jiàn)，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比。
�。�2）微粒的荷電與水化�；鞈覄┲械奈⒘＞哂须p電層結(jié)構(gòu)，即有ζ電位。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，增加了穩(wěn)定性。
�。�3）絮凝與反絮凝。向混懸劑中加入電解質(zhì)，使ζ電位降低，以減小微粒間的電荷的排斥力。ζ電勢(shì)降低到一定程度后，混懸劑中微粒間的引力稍大于斥 力，形成疏松的絮狀聚集體，這一過(guò)程或現(xiàn)象稱為混懸劑的絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑，此時(shí)混懸劑處于比較穩(wěn)定的狀態(tài)。一般控制ζ電勢(shì)在20～25mV范 圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。產(chǎn)生絮凝的混懸劑沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。
向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過(guò)程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。
�。�4）結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型�；鞈覄┰诜胖眠^(guò)程中，小微粒的溶解度大小大微粒的溶解度，因而小微粒的數(shù)目不斷減少，大微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。這時(shí)必須加入抵制劑阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。
�。�5）分散相的濃度和溫度。濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。
5.混懸劑的制備
混懸劑的制備方法有分散法和凝聚法。凝聚法又可分為物理凝聚法和化學(xué)凝聚法。
6.混懸劑的穩(wěn)定劑
�。�1）助懸劑。指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑包括低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性劑也可作助懸劑用。
�、俚头肿又鷳覄３Ｓ玫挠懈视�、糖漿及山梨醇等。
�、诟叻肿又鷳覄�。天然的高分子助懸劑如阿拉伯膠、西黃芪膠、桃膠等。合成或半合成高分子助懸劑如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素等，硅皂土及觸變膠。
�。�2）潤(rùn)濕劑。指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的附加劑。如表面活性劑類物質(zhì)（聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等）。
�。�3）絮凝劑與反絮凝劑。使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑，而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。無(wú)機(jī)鹽、有機(jī)酸無(wú)機(jī)鹽類，如檸檬酸鈉等。
7.混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)
（1）微粒大小的測(cè)定。常用于測(cè)定混懸劑粒子大小的方法有顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、沉降法等。
濁度法、光散射法、漫反射法等很多方法也都可測(cè)定混懸劑的粒子大小。
�。�2）沉降容積比的測(cè)定。是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。
F=Vu/V0=Hu/H0
F值在1～0之間，F(xiàn)愈大，混懸劑愈穩(wěn)定。
�。�3）絮凝度的測(cè)定。是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，一般用下式表示：
β=F/F∞=（Vu/V0）/（V∞/V0）=Vu/V∞
F——絮凝混懸劑的沉降容積比，F(xiàn)∞——去絮凝混懸劑的沉降容積比，表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。β值愈大，絮凝效果愈好。
�。�4）重新分散試驗(yàn)。優(yōu)良的混懸劑貯存后再振搖時(shí)，沉降物應(yīng)能很快重新分散。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于100ml量筒內(nèi)，以20轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說(shuō)明混懸劑再分散性良好。
�。�5）流變學(xué)測(cè)定。用旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線，根據(jù)流動(dòng)曲線的形狀確定混懸液的流動(dòng)類型，以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。