1944年Schatz等發(fā)現(xiàn)鏈霉素對結(jié)核分枝桿菌有效，次年成功地將其運用于臨床。20世紀50年代，異煙肼等大量的抗結(jié)核病藥物的出現(xiàn)，開創(chuàng)了結(jié)核病化學治療的新時代。20世紀70年代利福平臨床應用后，開始了以異煙肼、利福平為主的短程化療的時代。
結(jié)核病由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各組織器官，如肺、腎、腸，但以肺結(jié)核為常見。抗結(jié)核病藥能抑制或殺滅結(jié)核桿菌。按療效、毒性及臨 床應用，將種類較多的抗結(jié)核病藥分為兩類，"一線藥"有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等，其特點為療效高，不良反應少，患者較易接受的藥 物。然而，在一線藥耐藥時或與患者因素如HIV感染時，需改用"二線藥"如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、對氨基水楊酸、丙硫異煙肼、卡那霉素等藥物治療。
結(jié)核性麻風可選用氨苯砜、氯法齊明、利福平等治療，至少需用藥2年。結(jié)核樣麻風可選用氨苯砜和利福平治療，只需6個月。對鳥型結(jié)核分枝桿菌，可選用有效的抗生素，包括利福霉素的衍生物和新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如阿齊霉素、克拉霉素）。
☆ ☆☆☆☆考點2：異煙肼（INH，雷米封）
異煙肼為異煙酸的衍生物，其化學結(jié)構(gòu)中的吡啶環(huán)和肼基均系抗結(jié)核菌的必要基團，缺一則療效下降。易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，具有療效高、毒性小、服用方便、價廉等優(yōu)點，是目前治療結(jié)核病常用藥物之一。
【藥動學】 口服吸收快而完全，1～2h血藥濃度達峰值，廣泛分布于全身體液和組織，包括腦脊液和胸水中。穿透力強，可滲入關節(jié)腔，胸、腹水以 及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼主要在肝內(nèi)代謝，由乙�；敢阴；癁橐阴．悷熾潞彤悷熕岬�，最后與少量原 形藥一同從腎排出。由于乙�；傅谋憩F(xiàn)型與人種有明顯關系，異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙�；悷熾螺^多，后者尿中的游離異煙肼較多。慢 代謝型在白種人中占50%～60%，在中國人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5～1.5h.連續(xù)每日給藥情 況下，兩種代謝型療效無大差異，如用間歇療法，則快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型不良反應較少見。
【抗菌作用】 異煙肼對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌作用強，在試管內(nèi)0.025～0.05mg/L的濃度均可抑菌，較高濃度10mg/L對 繁殖期細菌有殺菌作用。對靜止期的結(jié)核桿菌，提高藥物濃度或延長接觸時間也可有殺菌作用。對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥 性，聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生，并增強療效。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。
異煙肼耐藥機制可能是抑制分枝桿菌酸合成，使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。這可能是異煙肼抑制結(jié)核桿菌獨有的分枝菌酸酶的結(jié)果。異煙肼對其他細菌無作用。
【臨床應用】 本品為治療結(jié)核病的首選藥物，適用于各種類型的結(jié)核病，如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預 防和延緩耐藥性的產(chǎn)生，應與其他一線抗結(jié)核藥聯(lián)合應用。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應增大劑量，必要時，采用靜脈滴注。異煙肼可用于預防與活動性肺結(jié) 核病人接觸的人群。
【不良反應】 治療量的異煙肼不良反應少，毒性小，可有頭痛、眩暈等輕微反應。較大劑量（每日超過6mg/kg）常見外周神經(jīng)炎、四肢感覺異 常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等，因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關。其發(fā)生機制可能是異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似， 而競爭同一酶系或結(jié)合成腙，由尿排泄，降低了維生素B6的利用，引起氨基酸代謝障礙，而產(chǎn)生周圍神經(jīng)炎。而維生素B6缺乏時谷氨酸生成GABA出現(xiàn)障礙， 使中樞抑制性遞質(zhì)GABA減少，產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。同服維生素B6可治療或預防之。大劑量異煙肼可損害 肝，引起轉(zhuǎn)氨酶暫時性升高�？煲阴；�、35歲以上及嗜酒者較易發(fā)生。因此，用藥期間，應定期檢查肝功能，肝病患者慎用，一旦發(fā)現(xiàn)肝炎，嚴禁繼續(xù)使用。醫(yī)學全在線網(wǎng)站www.med126.com
☆☆☆☆☆考點3：利福平（甲哌利福霉素，RFP）
利福平是半合成的利福霉素類衍生物，磚紅色結(jié)晶，難溶于水，對熱穩(wěn)定。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點。
【藥動學】 口服吸收良好，1～2h血藥濃度達峰值，但個體差異很大。食物可減少吸收，應空腹服用；對氨基水楊酸（PAS）和巴比妥類藥能延緩 或減少其吸收，不宜同服。血漿蛋白結(jié)合率較高。t1/2為2～4h，有效血藥濃度可維持6～12h.吸收后分布于全身組織。穿透力強，能進入細胞、纖維空 洞、痰液及胎兒體內(nèi)。當腦膜炎癥時，也可滲入腦脊液中，藥物濃度可達血藥濃度的20%.在肝內(nèi)代謝，主要代謝產(chǎn)物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，為利福平的 1/8～1/10.長期口服利福平可誘導肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要經(jīng)膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、痰均可染成橘紅 色。
【抗菌作用】 利福平為高效廣譜抗生素，有強大的抑制或殺滅結(jié)核桿菌作用，抗結(jié)核作用僅次于異煙肼，強于鏈霉素，最低抑菌濃度為 0.02～0.05μg/ml，不但對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌有作用，而且對其他抗結(jié)核藥耐藥的菌株也有效，能殺滅巨噬細胞、纖維空洞、干酪樣病灶中的 結(jié)核桿菌；對革蘭陽性球菌如金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌有強大抑制作用；對革蘭陰性球菌如腦膜炎球菌、淋球菌也有較強抑制作用；對麻風桿菌有強大抑制作用。 高濃度利福平對天花病毒、沙眼衣原體有抑制作用。利福平單用易產(chǎn)生耐藥性，常與其他一線藥合用于重癥的初治或復治患者，可增強療效及延緩耐藥性的產(chǎn)生。利 福平與其他抗結(jié)核藥間無交叉耐藥性。利福平能選擇性抑制細菌依賴性DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成，但對動物細胞RNA聚合酶則無影響。
【臨床應用】 臨床主要與其他抗結(jié)核藥合用，用于各種結(jié)核病及重癥患者，也可作為對異煙肼和鏈霉素耐藥菌株的替換藥物。利福平在腎功能不全病人 體內(nèi)無蓄積作用，對泌尿系統(tǒng)特別是伴有腎功能不全的患者，宜選用利福平。對耐藥金葡菌、肺炎球菌及其他細菌所致的感染也有效，尤其膽道感染效果好，也可用 于治療麻風病。
【不良反應】 常見為胃腸道刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等。少數(shù)病人可見肝損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病史者或與異煙肼合用時較易發(fā)生。也可出現(xiàn)過敏 反應，如皰疹、藥熱、血小板減少。出現(xiàn)過敏反應應停藥。對動物有致畸作用，妊娠早期婦女和肝功能不良者慎用。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激 素代謝，降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲基磺丁脲等作用。
【禁忌癥】 本藥對動物有致畸作用，懷孕早期婦女禁用。