本類抗生素系由14～16個碳骨架的大環(huán)內(nèi)酯部分和1～3個氨基糖的配糖體組成的一類抗生素。紅霉素等14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對革蘭陽性 菌、革蘭陰性球菌、厭氧菌和支原體屬、衣原體屬、軍團菌屬等病原微生物有較強的作用，廣泛應用于呼吸道、皮膚軟組織等感染，其療效確切，成為β-內(nèi)酰胺類 抗生素過敏患者的替代藥物；然而其抗菌譜相對較窄，易產(chǎn)生耐藥性，生物利用度較低，應用劑量較大而不良反應多見，限制了其在臨床的應用。自20世紀70年 代又發(fā)展了16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類（柱晶白霉素、麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、乙酰麥迪霉素、丙酰柱晶白霉素），雖對紅霉素耐藥菌作用有改進，但肝毒性 也很明顯，與茶堿合用可減少其代謝，易出現(xiàn)中毒反應，還可使性激素或β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低。20世紀90年代后該類新品種克拉霉素、羅紅霉素、阿齊 霉素等相繼上市，不僅具有紅霉素相同的作用特點，而且增強了抗菌活性，口服易吸收，對酸穩(wěn)定，延長t1/2，減少不良反應，同時還具有良好的PAE，現(xiàn)已 成治療呼吸道感染的主要藥物。新大環(huán)內(nèi)酯抗生素的藥理學特征可歸納為：①抗菌譜擴大，抗菌活性增強，對一些難對付的病原體（分枝桿菌、包柔螺旋體等）有 效；②組織、細胞內(nèi)藥濃度高，血藥濃度也有所提高，體內(nèi)分布廣，半衰期延長，體內(nèi)抗菌作用強大；③具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用；④對酸的穩(wěn)定性好，不需腸衣保 護，口服吸收好，給藥劑量及給藥次數(shù)減少；⑤副作用輕，易于耐受。
隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物臨床應用的增多，細菌對其耐藥成為一個嚴重的問題。大環(huán)內(nèi)酯類間存在交叉耐藥性，對紅霉素耐藥亦對克拉霉素、阿齊霉素耐藥。
☆ ☆☆☆☆考點2：紅霉素
紅霉素系由鏈霉菌所產(chǎn)生的14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。制品有紅霉素（堿），紅霉素的乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、硬脂酸酯、乙基琥珀酸酯。
【藥動學】 紅霉素不耐酸，可被胃酸分解，可同服碳酸氫鈉，但食物或堿性藥物可阻礙本品吸收，口服的血藥濃度低，故臨床一般服用其腸衣片或酯化 產(chǎn)物�？诜t霉素后，可迅速分布于組織、各種腺體，易透過胎盤和滑膜囊腔等，能擴散進入前列腺并聚集在巨噬細胞和肝臟，炎癥可促進其組織滲透；難以通過正 常腦膜。在肝中濃度高并大部分在肝內(nèi)破壞，膽汁中濃度約為血漿中濃度的10倍，從膽汁排泄，有腸肝循環(huán)，t1/2約為1.5h，腎功能不全者可延長至 6h.本品可透過胎盤和進入乳汁。
【抗菌作用】 紅霉素屬抑菌劑，抗菌譜與青霉素相似但略廣。對革蘭陽性菌有強大抗菌作用，如金葡菌、肺炎桿菌、白喉桿菌、梭狀芽孢桿菌等，尤其 對耐青霉素的金葡菌有效，革蘭陰性菌如腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌和部分痢疾桿菌等較敏感。對除脆弱擬桿菌和梭桿菌以外的各種 厭氧菌皆具有相當?shù)目咕饔谩α⒖舜误w、支原體螺旋體有較強的抑制作用。對阿米巴原蟲、滴蟲也有抑制作用。金葡菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，宜聯(lián)合用藥。鏈 球菌（包括肺炎球菌）耐藥性逐漸上升，主要為靶位改變，核糖體的50S亞基改變，主動排泄系統(tǒng)在細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)生耐藥性發(fā)揮重要影響。
紅霉素抗菌機制是通過與敏感細菌核蛋白體的50S亞基結合，阻斷轉肽作用和mRNA的位移。目前認為也有可能是其與23S rRNA的特異區(qū)直接 結合，使核糖體結構破壞，導致肽酰tRNA從核糖體上較早解離，阻礙肽鏈延長，抑制敏感細菌蛋白質合成，發(fā)揮抑菌或殺菌作用。其在核糖體50S結合位點與 林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近，所以與這些藥物合用能產(chǎn)生拮抗作用。
【臨床應用】 紅霉素用于耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏者，作用不及青霉素，易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后，細菌又可恢復對其敏感 性。用于敏感的革蘭陽性球菌引起的感染，如肺炎、骨髓炎、疔癰、大葉性肺炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、急性中耳炎、敗血癥和創(chuàng)傷感染，特別是耐青霉素輕中 度金葡菌感染引起的敗血癥、肺炎、偽膜性腸炎。本品首選用于白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及結腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎。本品 是治療軍團菌的首選藥。
【不良反應】 口服紅霉素副作用少而輕。大劑量可出現(xiàn)胃腸道反應。無味紅霉素較易引起黃疸和肝損害，療程超過10～12天尤為明顯。可出現(xiàn)皮 疹、藥熱、嗜酸性粒細胞增多、腸痙攣等過敏反應，停藥后很快消失。長期使用可引起二重感染，特別是念珠菌感染。其乳酸鹽靜注或靜滴可引起注射部位疼痛和血 栓性靜脈炎。