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三、注射劑的制備
（一）原輔料的準(zhǔn)備
1．原輔料的選用
應(yīng)按處方組成核對所用原輔料的規(guī)格要求。所用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格，符合《中國藥典》2005年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。輔料也應(yīng)符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。
澄明度與穩(wěn)定性是注射劑生產(chǎn)中突出的問題，而原輔料的質(zhì)量優(yōu)劣與此有直接關(guān)系，因此生產(chǎn)中改換原輔料的生產(chǎn)廠家時，甚至對于同一廠家的不同批號的產(chǎn)品，在生產(chǎn)前均應(yīng)作小樣試制。
2．投料計算
按處方計算投料量及稱量時，應(yīng)兩人核對，避免差錯。藥物規(guī)格與處方不同時，如藥物含量不同、含結(jié)晶水等應(yīng)注意用量的換算。滅菌后藥物含量下降者應(yīng)酌情增加投料量。投料量可按下式計算：
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配制藥液有兩種方法：稀配法和濃配法。
1．稀配法
稀配法即將全部原料藥物加入全量溶劑中，立即配成所需濃度，過濾后灌裝。注射劑生產(chǎn)時多數(shù)采用稀配法，此法適用于不易發(fā)生澄明度問題的質(zhì)量好的原料的配液。
2．濃配法
濃配法即將全部原料藥物加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度后灌裝，對易產(chǎn)生澄明度問題的原料則應(yīng)用濃配法，此法可將溶解度小的雜質(zhì)濾過除去。對不易濾清的藥液，可加0.1％～0.3％的注射用活性炭處理，起吸附和助濾作用。但要注意可能對主藥產(chǎn)生吸附而使含量下降�；钚蕴吭谒嵝詶l件下吸附能力強(qiáng)，一般均在酸性環(huán)境中使用。
配制必須使用新鮮注射用水，藥典規(guī)定注射用水生產(chǎn)后必須在12h內(nèi)使用，一般工廠控制更為嚴(yán)格。配制的藥液，需經(jīng)過pH、含量等項檢查，合格后進(jìn)入下一工序。
若為油溶液，注射用油在應(yīng)用前經(jīng)150～160℃、1～2h滅菌后冷卻備用。
配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用鋁、鐵、銅質(zhì)器具。大量生產(chǎn)時常用不銹鋼夾層配液罐。
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1．濾過的概念
濾過是借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程。濾過機(jī)制包括機(jī)械過篩作用和深層截留作用。濾過是保證注射液澄明度的關(guān)鍵操作。由于不同濾器的濾材性能不同，應(yīng)根據(jù)具體情況合理選用，才能達(dá)到最佳效果。
2．濾器的種類
注射劑生產(chǎn)中常用的濾器有垂熔玻璃濾器、微孔濾膜濾器、砂濾棒、板框壓濾機(jī)、鈦濾器等。
3．濾過的方法
注射劑生產(chǎn)中的濾過，一般采用粗濾（預(yù)濾）與精濾相結(jié)合的方法。如：板框壓濾機(jī)→垂熔玻璃濾球→微孔膜濾器。濾過的動力壓差，可采用高位靜壓濾過、加壓濾過或減壓濾過。高位靜壓濾過裝置利用液位產(chǎn)生的靜壓力進(jìn)行濾過，其特點是壓力穩(wěn)定，濾過質(zhì)量好，但流速稍慢；減壓濾過裝置濾過速度快，但壓力不夠穩(wěn)定，濾層易松動，影響質(zhì)量；加壓濾過裝置濾過速度快，壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好。故注射液濾過多采用高位靜壓濾過或加壓濾過。
（四）注射劑的灌封
灌封即灌裝和熔封，這是注射劑生產(chǎn)中非常關(guān)鍵的操作，灌封操作通常都是暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行的，因此必須嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，并盡量縮短藥液暴露的時間。機(jī)械灌封時，自動灌注藥液后立即進(jìn)行熔封，在同一臺機(jī)器上完成。灌裝入安瓿的藥液量應(yīng)稍多于標(biāo)示量，補償使用時安瓿壁黏附藥液和注射器與針頭吸留藥液所造成的損失。
安瓿熔封要求嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑，無焦頭、癟頭、泡頭、尖頭。安瓿熔封有拉絲封口和頂封兩種方式。拉絲封口是指當(dāng)旋轉(zhuǎn)安瓿瓶頸玻璃在火焰加熱下熔融時，采用機(jī)械方法將瓶頸閉口。由于拉封封口嚴(yán)密，不易出現(xiàn)毛細(xì)孔，而且拉封時火焰對藥液的影響較小，故目前國家規(guī)定封口必須采用直立（或傾斜）旋轉(zhuǎn)拉絲式封口方法。
對于易氧化藥物，安瓿內(nèi)要先通入惰性氣體（N2或CO2），然后灌注藥液，再通惰性氣體，立即熔封。堿性藥液或鈣制劑不能使用CO2。
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除采用無菌操作法制備的注射劑外，其他注射劑灌封后必須在12h內(nèi)進(jìn)行滅菌。注射劑生產(chǎn)過程中嚴(yán)格控制微生物的污染，室內(nèi)空氣經(jīng)濾過和層流潔凈技術(shù)處理，用具等均用大量新鮮的注射用水清洗或干燥滅菌后備用等，產(chǎn)品中微生物污染量很少。流通蒸氣滅菌法，不能保證殺滅所有的芽胞，此法本身不很理想。因此，對一些不耐熱壓滅菌的品種，這一方法是可行的。這也是注射劑生產(chǎn)中經(jīng)常使用的方法。一般1～5ml安瓿采用100℃30min，10～20ml安瓿100℃45min，對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可適當(dāng)縮短滅菌時間，如維生素C、地塞米松磷酸鈉等，縮短為15min。對熱穩(wěn)定的品種、輸液等均應(yīng)采用熱壓滅菌。
以油為溶劑的注射劑，選用干熱滅菌，具體溫度與時間應(yīng)根據(jù)主藥性質(zhì)確定，必要時以無菌操作法制備。
完成滅菌的產(chǎn)品必須進(jìn)行檢漏，以確保用藥安全。一般于滅菌后待溫度稍降，抽氣減壓至真空度85.3～90.6kPa，停止抽氣，將有色溶液（一般用亞甲藍(lán)）注入滅菌器淹沒安瓿，然后放入空氣，此時若有漏隙安瓿，由于安瓿內(nèi)為負(fù)壓，有色溶液便可進(jìn)入，即可檢出。 醫(yī)學(xué)全在線www.med126.com
采用鋁蓋壓封的輸液瓶，未壓緊的鋁蓋經(jīng)滅菌可頂起或松動，應(yīng)逐瓶檢查。
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完成滅菌的產(chǎn)品，每支安瓿或每瓶注射液均需及時印字或貼簽，內(nèi)容包括注射劑名稱、規(guī)格及批號等。目前廣泛使用的印字包裝機(jī)，為印字、裝盒、貼簽及包裝等聯(lián)成一體的半自動生產(chǎn)線，提高了安瓿的印包效率。
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