☆ ☆考點(diǎn)6：貝特類(lèi)（苯氧芳酸衍生物）
貝特類(lèi)主要有氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特等。氯貝丁酯為最早的貝特類(lèi)藥物，由于不良反應(yīng)較大，現(xiàn)已少用。
【藥動(dòng)學(xué)】 一般口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織，最后大部分在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排出。因 化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，代謝亦不同。吉非貝齊和苯扎貝特具活性酸形式，吸收后發(fā)揮作用快，持續(xù)時(shí)間短，t1/2僅1～2h；氯貝丁酯和非諾貝特需先水解成活性酸形 式始發(fā)揮作用，tmax約為4～5h，t1/2約13～20h.
【藥理作用與機(jī)制】 貝特類(lèi)既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、 LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%.但是各藥的作用強(qiáng)度不同，吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特作用較強(qiáng)。非調(diào)脂方面有抗凝血、抗血栓和 抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗AS效應(yīng)。
貝特類(lèi)調(diào)血脂的作用機(jī)制可能為：①抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝臟合成TG及VLDL；②增強(qiáng)LPL活化，加速CM和 VLDL的分解代謝；③增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)Ch逆化轉(zhuǎn)運(yùn)；④促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類(lèi)固醇激素受體類(lèi)的核受 體（PPAR-α），調(diào)節(jié)LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表達(dá)，降低apo CⅢ轉(zhuǎn)錄，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。貝特類(lèi)非調(diào)血脂 作用的機(jī)制，可能與降低某些促凝血因子的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的產(chǎn)生有關(guān)。其抗AS的炎性作用可能與貝特類(lèi)藥物作為PPAR的配 體有關(guān)。醫(yī).學(xué)全.在.線m.payment-defi.com
【臨床應(yīng)用】 主用于原發(fā)性高三酰甘油血癥，對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥也有較好的療效，也可用于2型糖尿病的高脂血癥。但是各藥 的效應(yīng)不同。如非諾貝特除調(diào)血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血癥患者。
【不良反應(yīng)】 一般耐受良好，不良反應(yīng)發(fā)生率約5%～10%.主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等。其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽(yáng) 痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基轉(zhuǎn)移酶升高，停藥后可恢復(fù)。各藥的不良反應(yīng)不盡相同，氯貝丁酯不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，可致心律失常、膽囊炎和膽石癥等，胃 腸道腫瘤的發(fā)病率增加。
【禁忌癥】 有肝膽疾病、孕婦、兒童、腎功能不全者禁用。
【藥物相互作用】 與口服抗凝藥同用，可使抗凝活性增強(qiáng)，常需減少抗凝藥的劑量。與他汀類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用，有增加肌病發(fā)生的可能。
【常用藥物】
1.吉非貝齊（諾衡）
口服吸收迅速而完全，tmax為1～2h，2～3天即達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，平均Cmax為15～25mg/L，t1/2為1.5～2h，66%經(jīng)尿排出， 6%由糞便排出。降低血漿TG和VLDL-C起效快、穩(wěn)定，對(duì)血漿TG明顯增高和伴有HDL降低或LDL升高類(lèi)型的高脂血癥療效最好。長(zhǎng)期應(yīng)用可明顯降低 冠心病的死亡率。最近報(bào)道，此藥給LDL-C及TG正常而HDL低下的患者，可使HDL-C升高6%，TG降低31%，LDL-C無(wú)明顯變化，冠心病死亡 率減少22%.
2.非諾貝特（力平脂）
口服吸收快，約50%～75%被吸收，tmax為4小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率99%，在腸道或肝臟轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，t1/2為22小時(shí)，約66%隨尿 排泄。腎功不全者慎用。除有調(diào)血脂作用外，能明顯地降低血漿纖維蛋白原和血尿酸水平，降低血漿黏稠度，改善血流動(dòng)力學(xué)，冠狀動(dòng)脈造影證明能阻滯冠狀動(dòng)脈腔 的縮小。
3.苯扎貝特（必降脂）
口服易吸收，tmax為21h，排泄較快，48h后94.6%經(jīng)尿排出，3%由糞便排出，無(wú)蓄積性，腎功不全者應(yīng)慎用。作用及應(yīng)用同吉非貝齊，也 用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除調(diào)血脂外可使空腹血糖降低10%，并降低血漿FFA、纖維蛋白原和糖化血紅蛋白，抑制血小板聚集。長(zhǎng)期應(yīng)用可使血漿Lp （a）水平降低，2年后降低36%.
☆☆☆考點(diǎn)7：煙酸
【藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tmax為30～60min.若服用1g，1h內(nèi)血漿濃度可達(dá)15～30μg/ml.很少與血漿蛋白結(jié)合，迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)腎排出，t1/2為20～45min.
【藥理作用】 大劑量能降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效，使TG降低約20%～60%，作用強(qiáng)度與劑量隨高脂血癥類(lèi)型不同而異。降低 LDL作用慢而弱，用藥5～7天生效，3～5周達(dá)最大效應(yīng)，降低約10%～15%，若與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂伍用，能降低至40%～60%.若再加他汀類(lèi)作用還 可加強(qiáng)。能升高血漿HDL 15%～35%.最近確認(rèn)煙酸為少有的降低Lp（a）藥物。
初步認(rèn)為，煙酸的調(diào)血脂作用機(jī)制，首先降低cAMF的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解放出FFA，肝臟合成TG的原料不足， 則難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL，繼而LDL來(lái)源減少。煙酸升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解代謝減少所致。HDL的增加有利于Ch的逆行轉(zhuǎn) 運(yùn)，阻滯AS病變的發(fā)展。此外煙酸還能抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。
【臨床應(yīng)用】 為廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)多種高脂血癥均有一定效應(yīng)，對(duì)Ⅱb和Ⅳ型最好，適用于混合型高脂血癥、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥及高脂蛋白（a）血癥。長(zhǎng)期大規(guī)模觀察認(rèn)為能減少冠心病的發(fā)作和死亡率。若與他汀類(lèi)或貝特類(lèi)伍用，可提高療效。
【不良反應(yīng)】 由于用量較大，開(kāi)始數(shù)周常有皮膚潮紅及瘙癢等，故應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。若與阿司匹林伍用，可使反應(yīng)減輕。實(shí)驗(yàn)證明，阿 司匹林不僅能緩解煙酸所致的皮膚血管擴(kuò)張，還能延長(zhǎng)其半衰期，并防止煙酸所致的尿酸濃度升高。另外，煙酸刺激胃黏膜發(fā)生消化道癥狀，加重或引起消化道潰 瘍，餐時(shí)或餐后服用可以減輕。長(zhǎng)期應(yīng)用可致皮膚干燥、色素沉著或棘皮癥。個(gè)別患者可有肝功能異常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停藥后可以恢復(fù)。
【禁忌證】 潰瘍病、糖尿病及肝功能異常者禁用。