人體內(nèi)的膽固醇（Ch）大約1/3來自飲食，其他大部分靠肝臟合成。羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是肝細(xì)胞合成Ch過程中的限速酶，能催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA），為內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟，抑制此酶則阻礙內(nèi)源性Ch合成。
洛伐他汀，具有良好的調(diào)血脂作用。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物，調(diào)血脂作用更強(qiáng)。普伐他汀也有很好的應(yīng)用價(jià)值。阿伐他汀及氟伐他汀是人工合成品。
【藥動學(xué)】 他汀類藥物一般以羥基酸型者吸收較好，內(nèi)酯環(huán)型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥基酸型。很少進(jìn)入外周組織，大部在肝臟代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。
【藥理作用與機(jī)制】
1.調(diào)血脂作用。大量動物及臨床研究證明他汀類藥物有明顯的調(diào)血脂作用，在治療劑量下，降低LDL-C的作用最強(qiáng)，TC次之，降TG作用很小，而 HDL-C略有升高。呈劑量依賴性，約2周出現(xiàn)明顯療效，4～6周達(dá)高峰，長期應(yīng)用可保持療效。他汀類藥物調(diào)血脂的一般作用強(qiáng)度見下表：
2.非調(diào)脂作用。他汀類尚有多種非調(diào)脂作用，如：（1）改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性；（2）抑制血管平滑肌細(xì)胞 （VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡；（3）減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮��；（4）降低血漿C反應(yīng)蛋 白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)；（5）抑制單核-巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纖溶活性等。
【臨床應(yīng)用】
1.動脈粥樣硬化。適用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa型高脂蛋白血癥，Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥亦可應(yīng)用，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。對病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用。對純合子家族性高脂血癥難以生效，對高三酰甘油血癥療效不顯著。醫(yī)學(xué) 全在.線提供www.med126.com
2.腎病綜合征。對腎功能有一定的保護(hù)和改善作用。此作用除與調(diào)血脂有關(guān)外，可能與他汀類抑制腎小球膜細(xì)胞的增殖，延緩腎動脈硬化有關(guān)。
3.血管成形術(shù)后再狹窄。一般認(rèn)為血管成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生與動脈粥樣硬化病變有類似性，他汀類對再狹窄有一定的預(yù)防效應(yīng)。
4.預(yù)防心腦血管急性事件。他汀類能增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小，而減少腦中風(fēng)或心肌梗死的發(fā)生。
5.其他。此外還可用于緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。
【不良反應(yīng)】 他汀類藥物不良反應(yīng)較小而輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于0.1%.大劑量應(yīng)用時(shí)約有2%～9%的患者出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮 紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)，1%～2%的患者有無癥狀性氨基轉(zhuǎn)移酶升高，極個(gè)別（＜0.1%）有肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常。偶有橫紋肌溶 解癥，以辛伐他汀和西立伐他�。ò菟雇ぃ┮鸺〔〉陌l(fā)病率最高，分別為1.1%～3.3%和6%～9.4%，氟伐他汀的發(fā)病率最低。絕大多數(shù)是肌病，極少 數(shù)發(fā)展成為橫紋肌溶解癥。動物實(shí)驗(yàn)顯示超大劑量可引起犬的白內(nèi)障。因此，用藥期應(yīng)定期檢測肝功能，有肌痛者應(yīng)檢測CPK，必要時(shí)停藥。
【禁忌證】 孕婦及有活動性肝病（或氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高）者禁用。原有肝病史者慎用。
☆ ☆考點(diǎn)2：洛伐他汀（美維諾林）
【藥動學(xué)】 服后30%吸收，水解成開環(huán)羥基酸型呈現(xiàn)活性。對肝臟有高度選擇性。經(jīng)肝臟的首關(guān)消除為80%～85%，經(jīng)2～4h血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為3h，2～3天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。約83%經(jīng)膽汁和糞便排泄，10%經(jīng)腎排出。
【藥理作用】 為無活性的內(nèi)酯環(huán)型，調(diào)血脂作用穩(wěn)定可靠，一般用藥2周呈現(xiàn)明顯效應(yīng)，4～6周可達(dá)最佳治療效果。呈劑量依賴性，對中度高膽固醇 血癥患者給予20mg/天和40mg/天，經(jīng)48周后兩劑量組分別平均降低TC 17%和29%，LDL-C 24%和44%，TG 10%和19%， HDL-C升高7%和10%，apo B相應(yīng)降低，apo AⅠ有所提高。
【臨床應(yīng)用】 臨床用于降低血清總膽固醇，低密度脂蛋白，極低密度脂蛋白和甘油三酯。并能升高高密度脂蛋白。
【不良反應(yīng)】 較輕，而且短暫，常見消化不良，肌痛，皮疹，疲乏和口干等。
【禁忌證】 孕婦及哺乳期婦女禁用；有肝病史者慎用；本品與紅霉素合用時(shí)應(yīng)慎用；使用本品若血清轉(zhuǎn)氨酶逐漸升高應(yīng)停藥。