☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)7：注射劑的制備
1.注射劑車間的環(huán)境區(qū)域
環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)、潔凈區(qū)與無菌區(qū)，但對(duì)可滅菌產(chǎn)品潔凈區(qū)可劃為控制區(qū)�？刂茀^(qū)指對(duì)空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為10萬級(jí)。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間，一般規(guī)定為1萬級(jí)。無菌區(qū)為100級(jí)。
空氣凈化可以分為生物凈化和工業(yè)凈化；潔凈室的氣流形式有層流和亂流。
2.注射劑的容器和處理方法
檢查→切割→圓口→安瓿的洗滌→干燥或滅菌。
3.注射荊的制備流程
原輔料的準(zhǔn)備→配制→濾過→灌封→滅菌→質(zhì)量檢查。
�。�1）原輔料的質(zhì)量要求。供注射用的原料藥，必須符合現(xiàn)行版《中國藥典》或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)�；钚蕴恳褂冕槃┯锰�。
�。�2）配制方法。配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法；另一種是全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶 液，過濾，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法。溶解度小的雜質(zhì)在濃配時(shí)可以濾過除去，適用于質(zhì)量差的原料。配制所用注射用水其儲(chǔ)存時(shí)間不得超過12h.
配制藥液容器的材料，可以用玻璃、搪瓷、不銹鋼、耐酸耐堿陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。塑料不耐熱，高溫易變形軟化。鋁質(zhì)容器，不宜使用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時(shí)再依法洗凈。
�。�3）注射液的濾過
�、儆绊憺V過的因素。過濾速度及其影響因素遵循poiseuile公式：
式中，V——過濾容量；P——操作壓力；r——流過層中毛細(xì)管半徑；L——毛細(xì)管長度；η液體黏度。V/t即為過濾速度。
�、谧⑸湟旱臑V器的種類與選擇。垂熔玻璃濾器常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號(hào)的選擇，以上海玻璃廠為例，3號(hào)多用于常壓濾過，4號(hào)可用于減壓或加壓 濾過，G6號(hào)作無菌濾過；砂濾棒、粗濾；微孔濾膜器常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚四氟乙烯膜，濾膜孔徑在 0.65～0.8μm者，作一般注射液的精濾使用；濾膜孔徑為0.3或0.22μm可作除菌過濾用；有板框壓濾器、鈦濾器等多種。由于各種濾器用途不完全 相同，故須了解它們的性能，合理選用。
�、蹫V過裝置注射劑濾過的具體裝置有以下幾種：高位靜壓濾過裝置，此種裝置適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設(shè)備的情況，此法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但 濾速稍慢；減壓濾過裝置，此法適應(yīng)于各種濾器，設(shè)備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當(dāng)，易使濾層松動(dòng)，影響質(zhì)量；加壓濾過裝置，加壓濾過多用于藥廠大量 生產(chǎn)，壓力穩(wěn)定，濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。
（4）注射液的機(jī)械灌封中可能出現(xiàn)的問題。主要有劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)、出現(xiàn)大頭（鼓泡）、癟頭、焦頭等。
（5）通氣問題。某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，安瓿內(nèi)要通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮?dú)夂投趸肌?/P>
（6）注射劑的滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（一般12h），凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃ 30min滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的 產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃ 30min，10～20ml安瓿使用100℃ 45min.
☆ ☆考點(diǎn)8：空氣凈化技術(shù)
1.空氣凈化的標(biāo)準(zhǔn)
潔凈室的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)：目前在國際上沒有統(tǒng)一的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有自己的等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。確定室內(nèi)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須考慮塵埃及細(xì)菌污染因素�，F(xiàn)介紹我國《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定，見下表：
潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別
潔凈室應(yīng)保持正壓，潔凈室之間按潔凈度等級(jí)的高低依次相連，并有相應(yīng)的壓差以防止低級(jí)潔凈室的空氣逆流到高級(jí)潔凈室；除工藝對(duì)溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持于18～26℃，相對(duì)濕度為40%～60%.
2.含塵濃度的測定方法
�。�1）光散射式粒子計(jì)數(shù)測定法。當(dāng)含塵氣流以細(xì)流束通過強(qiáng)光照射的測量區(qū)時(shí)，空氣中的每個(gè)塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號(hào)，并轉(zhuǎn)換成正比于散射光 強(qiáng)度的電脈沖信號(hào)，散射光的強(qiáng)度正比于塵粒的表面積，脈沖信號(hào)的次數(shù)與塵粒數(shù)目對(duì)應(yīng)，最后由數(shù)碼管顯示粒徑與粒子數(shù)目。
�。�2）濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)測定法。利用微孔濾膜真空濾過含塵空氣，使塵粒捕集在濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸，使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計(jì)數(shù)。根據(jù) 采樣的空氣量及粒子數(shù)可計(jì)算空氣的含塵量。此法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質(zhì)，這對(duì)分析潔凈室污染情況是極為寶貴的資料。缺點(diǎn)是取樣、計(jì)數(shù) 麻煩。
�。�3）光電比色計(jì)數(shù)測定法。用真空泵將含塵空氣通過濾過紙，然后將污染的濾紙?jiān)诠庠凑丈湎掠霉怆姳壬?jì)測出濾過前后濾紙的透光度。在粉塵的成分、 大小、分布等相同的條件下，由于光密度與積塵量成正比，所以可直接測出空氣中的含塵量。比色法用于中、高效濾過器的滲漏檢查。
3.潔凈室的設(shè)計(jì)
�。�1）潔凈室的布置與內(nèi)部結(jié)構(gòu)。潔凈區(qū)一般由潔凈室、氣閘、風(fēng)淋、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等組成。各個(gè)部分布置的基本原則為：①同級(jí)別潔 凈室盡可能安排在一起；②不同級(jí)別的潔凈室由低級(jí)向高級(jí)安排，彼此相連的房間之間應(yīng)設(shè)隔門，按潔凈等級(jí)設(shè)計(jì)相應(yīng)壓差（一般10Pa左右），門的開啟方向朝 著潔凈度級(jí)別高的房間；③潔凈室內(nèi)的設(shè)備布置盡量緊湊，以降低潔凈室的面積；④潔凈室內(nèi)不安排窗戶，或窗戶與潔凈室之間隔以封閉式外走廊；⑤潔凈室的門要 求密閉，人、物進(jìn)出口處裝有氣閘；⑥潔凈室的照度按GMP規(guī)定應(yīng)超過300lx；⑦無菌區(qū)紫外光燈，一般安裝在無菌工作區(qū)的上側(cè)或入口處；⑧潔凈室的墻 壁、地面等要便于清掃，防濕、防霉，不易開裂，不易燃燒等。
�。�2）氣流形式與潔凈度。高效濾過器的潔凈空氣氣流有層流式和亂流式。層流是指空氣流以平行線的方式流動(dòng)，又稱平行流，常用于100級(jí)的潔凈區(qū)。 層流有垂直層流與水平層流兩種形式。亂流是指空氣氣流具有不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡，也稱紊流。這種流動(dòng)，送風(fēng)口只占潔凈室斷面很小一部分，送入的潔凈空氣很快擴(kuò) 散到全室，稀釋含塵空氣達(dá)到凈化目的，亂流只能達(dá)到10萬級(jí)潔凈度。
�。�3）局部凈化措施。潔凈室造價(jià)很高，而且無法徹底消除操作人員人為造成的污染，局部凈化措施可解決這一問題。如100級(jí)潔凈度的局部區(qū)域（潔凈操作臺(tái)）安裝在1萬級(jí)的潔凈室內(nèi)。
4.空氣濾過
空氣濾過是空氣凈化的關(guān)鍵措施之一。當(dāng)含有粉塵的空氣通過具有很多細(xì)孔的濾過介質(zhì)時(shí)，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離�？諝鉃V過屬于介質(zhì)濾過，可分為表面濾過和深層濾過�？諝鉃V過的影響因素主要有：
�。�1）粒徑大小。粒徑越大，慣性、攔截、重力沉降作用越大；粒徑越小，擴(kuò)散作用越顯著。對(duì)于深層濾過，常用粒徑為0.3μm的塵粒來檢測。
�。�2）濾過風(fēng)速。風(fēng)速越大，慣性作用越強(qiáng)，但風(fēng)速過強(qiáng)會(huì)將附著的塵粒吹出，而且阻力增大。
（3）介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性。纖維越細(xì)、越密實(shí)，則接觸面積越大、慣性作用與攔截作用越強(qiáng)，但過于密實(shí)阻力增大，擴(kuò)散作用弱。
�。�4）附塵作用。隨著濾過的進(jìn)行，在纖維表面沉積的塵�？稍黾訑r截效果，但到一定程度后塵粒有再次飛散的可能，因此必須定期清洗。
空氣濾過器往往以單元形式制成，即把濾材裝進(jìn)金屬或木材框架內(nèi)組成一個(gè)單元濾過器。使用時(shí)單個(gè)或多個(gè)單元濾過器裝到通風(fēng)管或通風(fēng)柜里的空氣濾過箱 內(nèi)。單元濾過器有板式、楔式、袋式和折疊式濾過器。按效率可分為初效（濾除粒徑大于5μm的懸浮粉塵）、中效（濾出大于1μm的塵粒）和高效濾過器（濾除 小于1μm的塵埃，對(duì)粒徑0.3μm的塵粒的濾過效率在99.97%以上）。